[發(fā)明專利]不對稱聯(lián)苯甲酸同分異構(gòu)體分離的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510263586.5
• 申請日: 2015-05-21
• 公開（公告）號: CN105037134A
• 公開（公告）日: 2015-11-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王巧純;龍中柱;安娜;汪家宏;劉建森;金偉群
• 申請（專利權(quán)）人: 啟東東岳藥業(yè)有限公司;華東理工大學(xué)
• 主分類號: C07C51/487
• 分類號: C07C51/487;C07C63/331
• 代理公司: 南通市永通專利事務(wù)所 32100
• 代理人: 葛雷

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種不對稱聯(lián)苯甲酸同分異構(gòu)體分離的方法。

背景技術(shù)

4'-甲基-[1,1'-聯(lián)苯]-2-羧酸(Ⅰ)常用來作為有機合成中間體，可用來合成沙坦聯(lián)苯。

2-甲基-9-芴酮在叔丁醇鉀條件下開環(huán)制備Ⅰ時，發(fā)生不對稱開環(huán)，開環(huán)產(chǎn)物Ⅰ所占比例為60％，開環(huán)產(chǎn)物Ⅱ所占比例為40％，兩種產(chǎn)物的性質(zhì)很接近，較難實現(xiàn)分離得到目標(biāo)產(chǎn)物Ⅰ。其開環(huán)反應(yīng)方程式如下所示：

對于具有聯(lián)苯甲酸結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)體的分離，主要包括以下方法：一是利用混合物的酸性不同進行分離，但此類同分異構(gòu)體的酸性大多很相似，難以達到良好的分離效果；二是利用包結(jié)法進行分離，主要采用β-環(huán)糊精進行包結(jié)分離，該方法需要較長的包結(jié)時間，操作較為繁瑣；三是利用在水溶液或有機溶液溶解度不同進行分離，但此類同分異構(gòu)體的溶解度相似，分離效果一般。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種分離效果好的不對稱聯(lián)苯甲酸同分異構(gòu)體分離的方法。

本發(fā)明的技術(shù)解決方案是：

一種不對稱聯(lián)苯甲酸同分異構(gòu)體分離的方法，其特征是：依次包括下列步驟：

(1)將4'-甲基-[1,1'-聯(lián)苯]-2-羧酸(Ⅰ)和4-甲基-[1,1'-聯(lián)苯]-2-羧酸(Ⅱ)的混合酸和無機堿在水溶液中混合；

(2)溶液經(jīng)攪拌，使溶清制備金屬鹽；

(3)加熱至回流將部分水蒸餾出來使溶液渾濁；

(4)冷卻溶液使析出固體；

(5)將固體再溶于水溶液中，酸化得到產(chǎn)物。

步驟(2)溶液還進行輔助加熱。

步驟(1)中的無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或強氧化鋁。

混合酸和一元堿的摩爾比例為1:1；混合酸和二元堿的摩爾比例為2:1；混合酸和三元堿的摩爾比例為3:1。

步驟(4)析出固體時的控制溫度為0℃、10℃或20℃。

步驟(5)所用的酸為鹽酸。

本發(fā)明中，對分離出的產(chǎn)物進行核磁共振氫譜分析，根據(jù)各自甲基峰所占比例進行判斷。

本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，操作簡便，分離效果好。

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明。

具體實施方式

各實施例中所述混合酸為4'-甲基-[1,1'-聯(lián)苯]-2-羧酸(Ⅰ)和4-甲基-[1,1'-聯(lián)苯]-2-羧酸(Ⅱ)的混合酸。

實施例1：

將混合酸(4.24g,20mmol)和氫氧化鉀(1.12g,20mmol)置于反應(yīng)瓶中，加入100mL水，磁力攪拌使其溶清，然后油浴加熱，將部分水蒸餾出來使溶液略渾濁，然后降溫至0℃，析出白色固體，過濾，將濾餅再溶于水中，加鹽酸調(diào)PH至4-6，析出固體，過濾，烘干，得1.42g產(chǎn)物，產(chǎn)率為33.5％，Ⅰ的純度為76％。

實施例2：

將混合酸(4.24g,20mmol)和氫氧化鈣(0.74g,10mmol)置于反應(yīng)瓶中，加入100mL水，磁力攪拌并油浴加入使其溶清，繼續(xù)升溫將部分水蒸餾出來使溶液略渾濁，然后降溫至0℃，析出白色固體，過濾，將濾餅再溶于水中，加鹽酸調(diào)pH至4-6，析出固體，過濾，烘干，得1.61g產(chǎn)物，產(chǎn)率為38.0％，Ⅰ的純度為87％。

實施例3：

將混合酸(6.36g,30mmol)和氫氧化鋁(0.78g,10mmol)置于反應(yīng)瓶中，加入200mL水，磁力攪拌并油浴加入使其溶清，繼續(xù)升溫將部分水蒸餾出來使溶液略渾濁，然后降溫至0℃，析出白色固體，過濾，將濾餅再溶于水中，加鹽酸調(diào)pH至4-6，析出固體，過濾，烘干，得3.31g產(chǎn)物，產(chǎn)率為52.0％，Ⅰ的純度為72％。

實施例4：

將混合酸(4.24g,20mmol)和氫氧化鎂(0.58g,10mmol)置于反應(yīng)瓶中，加入100mL水，磁力攪拌并油浴加入使其溶清，繼續(xù)升溫將部分水蒸餾出來使溶液略渾濁，然后降溫至10℃，析出白色固體，過濾，將濾餅再溶于水中，加鹽酸調(diào)pH至4-6，析出固體，過濾，烘干，得1.29g產(chǎn)物，產(chǎn)率為30.4％，Ⅰ的純度為98％。

實施例5：

將混合酸(4.24g,20mmol)和氫氧化鎂(0.58g,10mmol)置于反應(yīng)瓶中，加入100mL水，磁力攪拌并油浴加入使其溶清，繼續(xù)升溫將部分水蒸餾出來使溶液略渾濁，然后降溫至0℃，析出白色固體，過濾，將濾餅再溶于水中，加鹽酸調(diào)pH至4‐6，析出固體，過濾，烘干，得1.59g產(chǎn)物，產(chǎn)率為37.5％，Ⅰ的純度為97％。

實施例6：

將混合酸(42.42g,200mmol)和氫氧化鎂(5.83g,100mmol)置于反應(yīng)瓶中，加入800mL水，磁力攪拌并油浴加入使其溶清，繼續(xù)升溫將部分水蒸餾出來使溶液略渾濁，然后降溫至0℃，析出白色固體，過濾，將濾餅再溶于水中，加鹽酸調(diào)pH至4‐6，析出固體，過濾，烘干，得16.93g產(chǎn)物，產(chǎn)率為39.9％，Ⅰ的純度為97％。