[發明專利]Daphmalenine A衍生物在制備治療或預防腎纖維化藥物中的應用

在審

• 申請號: 201510240937.0
• 申請日: 2015-05-12
• 公開（公告）號: CN104887669A
• 公開（公告）日: 2015-09-09
• 發明（設計）人: 江春平;黃蓉;吳俊華
• 申請（專利權）人: 南京廣康協生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: A61K31/439
• 分類號: A61K31/439;A61P13/12;C07D491/107
• 代理公司: 江蘇銀創律師事務所 32242
• 代理人: 何震花

技術領域

本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及Daphmalenine?A的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物、制備方法及其用途。

背景技術

腎纖維化(包括腎間質纖維化和腎小球硬化)是各種原因引起的腎臟損害最后階段的主要病理基礎，腎纖維化發生機制較為復雜，與多種因素有關，其中主要與細胞外基質細胞產生細胞的增殖和活化，血管活性物質、細胞因子以及細胞外基質轉換失衡有關，腎間質纖維化幾乎是所以原發或繼發腎臟疾病進展到終末期腎衰竭的共同途徑。急需研發高效低毒的抗腎纖維化藥物。

腎纖維化的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物有重要價值。

本發明涉及的化合物Daphmalenine?A是一個2011年發表(Yu?Zhang?et?al.,2011.Daphmalenines?A?and?B:Two?New?Alkaloids?with?Unusual?Skeletons?from?Daphniphyllum?himalense.Eur.J.Org.Chem.2011,4103–4107)的化合物，我們對化合物Daphmalenine?A進行了結構修飾，獲得了一個新的Daphmalenine?A的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物，并對其抗腎纖維化活性進行了評價，其具有抗腎纖維化活性。

發明內容

本發明公開了一個Daphmalenine?A的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物，其結構為：

本發明Daphmalenine?A衍生物(III)可通過下面方法制備：

(1)Daphmalenine?A(I)與1,2-二溴乙烷反應得到Daphmalenine?A的O-溴乙基衍生物(II)；

(2)Daphmalenine?A的O-溴乙基衍生物(II)與吡咯烷發生取代反應制得Daphmalenine?A的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)。

進一步的Daphmalenine?A的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)的制備方法為：

(1)將419mg化合物Daphmalenine?A(I)溶于10mL苯，向溶液中加入0.08g的四丁基溴化銨，7.520g的1,2-二溴乙烷和6mL的50％氫氧化鈉溶液；混合物在35攝氏度攪拌12h；12h之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液；然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品；產物粗品用硅膠柱層析純化，流動相為：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v，收集黃色集中洗脫帶即得到Daphmalenine?A的O-溴乙基衍生物(II)的黃色固體。

(2)將263mg的Daphmalenine?A的O-溴乙基衍生物(II)溶于20mL乙腈當中，向其中加入345mg的無水碳酸鉀，84mg的碘化鉀和2840mg的吡咯烷，混合物加熱回流12h；反應結束后將反應液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有機相；依次用水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品；產物粗品用硅膠柱層析純化，流動相為：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v，收集棕色集中洗脫帶即得到Daphmalenine?A的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)的棕色膠狀固體183.2mg。

本發明公開的化合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。

藥效學實驗表明，本發明的Daphmalenine?A的O-(四氫吡咯基)乙基衍生物(III)具有較好的抗腎纖維化作用。本發明的藥學上可接受的鹽與其化合物具有同樣的藥效。

以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明，但本發明的保護范圍不受具體實施例的任何限制，而是由權利要求加以限定。

具體實施方式

實施例1化合物Daphmalenine?A的制備

化合物Daphmalenine?A(I)的制備方法參照Yu?Zhang等人發表的文獻(Yu?Zhang?et?al.,2011.Daphmalenines?A?and?B:Two?New?Alkaloids?with?Unusual?Skeletons?from?Daphniphyllum?himalense.Eur.J.Org.Chem.2011,4103–4107)的方法。