[發(fā)明專利]替諾福韋艾拉酚胺半酒石酸鹽有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201510240149.1 | 申請日： | 2015-05-12 |
| 公開（公告）號： | CN104926872B | 公開（公告）日： | 2017-08-04 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 倪晟;毛建峰;陳鴻翔;姜維斌;趙航;盛榮;周亮;陳琳萍 | 申請（專利權(quán)）人： | 杭州和澤醫(yī)藥科技有限公司 |
| 主分類號： | C07F9/6561 | 分類號： | C07F9/6561;A61K31/675;A61P31/20;A61P31/18 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 310018 浙江省杭州市經(jīng)*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 替諾福韋艾拉酚胺半 酒石酸 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及以下式（Ⅰ） 表示的化合物（化學名：9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(異丙酸羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基] 腺嘌呤半酒石酸鹽，在下文中有時簡稱“替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)半酒石酸鹽”），所述化合物一種實驗性新穎前體藥物，用于治療艾滋病和乙肝病毒感染。
背景技術(shù)
替諾福韋艾拉酚胺（tenofovir alafenamide、TAF、GS-7340、CAS:379270-37-8），原研吉利德科學（Gilead Sciences），該藥是替諾福韋（tenofovir）的一種實驗性新穎前體藥物，研究主要用于治療艾滋病（HIV）感染和乙肝病毒感染。
目前專利CN1291994C/US7803788報道了替諾福韋艾拉酚胺結(jié)構(gòu)在內(nèi)的一系列通式化合物，還描述了替諾福韋的單反丁烯二酸鹽。專利WO2013025788和CN201280039891.0描述了替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽，替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽的XRPD圖案所包含的2θ值是6.9±0.2°、8.6±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、15.9±0.2°、16.3±0.2°、20.2±0.2°和20.8±0.2°，其DSC起始吸熱是131±2℃或131±1℃，替諾福韋艾拉酚胺的半反丁烯二酸鹽形式相對于單反丁烯二酸鹽形式的一個主要優(yōu)點包括更好的熱力學和化學穩(wěn)定性(包括長期儲存穩(wěn)定性)和較高熔點。
但是目前還沒有報道其它替諾福韋艾拉酚胺的制藥學上可接受的鹽。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的：提供替諾福韋艾拉酚胺的一種新的制藥學上可接受的鹽，該鹽具有改良的化學穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性和較高的熔點，更適合于用作原料藥。此外，其顯示了非常好的結(jié)晶性能，且能夠通過便利的方法進行制備，并進一步提高純度和收率，更適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明經(jīng)過無數(shù)次研究發(fā)現(xiàn)，許多替諾福韋艾拉酚胺的相對應的其它酸的鹽形式，包括L-丙氨酸鹽、L-谷氨酸鹽、L-蘋果酸鹽、L-天門冬氨酸鹽、S-(+)-扁桃酸鹽、S-布洛芬鹽、R-扁桃酸鹽、檸檬酸和醋酸鹽，不能以固體形式獲得。盡管能以固體形式獲得替諾福韋艾拉酚胺順丁烯二酸鹽，且對于制劑而言結(jié)晶性差。并且本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)了酒石酸尤其是L-酒石酸可以在良好定義的條件下成鹽，很好的解決了上述的問題，提供的替諾福韋艾拉酚胺半酒石酸鹽可以在良好定義的條件下成鹽。當與其他鹽相比較時，半酒石酸鹽具有若干有利的物理化學性質(zhì)。并進一步描述，替諾福韋艾拉酚胺半酒石酸鹽比替諾福韋艾拉酚胺單反丁烯二酸鹽和半反丁烯二酸鹽具有改良的化學穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性和較高的熔點、更高的純度、更高的收率，特別適合于用作原料藥，因此，這些有利性質(zhì)使得替諾福韋艾拉酚胺半酒石酸鹽作為藥物候選者適用于工業(yè)化生產(chǎn)，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及：
[1]一種化合物為替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)半酒石酸鹽，所述化合物由上述化學結(jié)構(gòu)式（Ⅰ） 表示；
[2]其中所述化合物是固體結(jié)晶質(zhì)的，其粉末X射線衍射圖中，在4.1±0.2°、7.5±0.2°、8.3±0.2°、9.5±0.2°、10.9±0.2°、12.3±0.2°、12.5±0.2°、14.5±0.2°、16.1±0.2°、16.4±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、17.9±0.2°、18.5±0.2°、19.1±0.2°、19.9±0.2°和20.5±0.2°、21.1±0.2°、21.8±0.2°、22.0±0.2°、22.3±0.2°、22.7±0.2°、23.1±0.2°、23.6±0.2°、23.8±0.2°、24.5±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、26.3±0.2°、26.8±0.2°、27.5±0.2°、28.5±0.2°、29.0±0.2°、29.6±0.2°、30.6±0.2°、31.6±0.2°和32.5±0.2°的衍射角（2θ）處具有特征峰；
[3]其中所述化合物，其DSC(差示掃描量熱法)起始吸熱是170±2℃；
[4]一種藥物組合物，所述藥物組合物包含上述[1]-[3]中任一項所述的化合物作為活性成分；
[5]一種用于制備替諾福韋艾拉酚胺半酒石酸鹽的方法，按照如下步驟進行：將替諾福韋艾拉酚胺和酒石酸加入到溶劑體系中，加熱后溶解并過濾，濾液冷卻到析晶溫度，維持1-18小時，再過濾，在真空下干燥獲得；
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