[發明專利]一種組合物及其應用、制劑

在審

• 申請號: 201510217226.1
• 申請日: 2015-04-30
• 公開（公告）號: CN104840486A
• 公開（公告）日: 2015-08-19
• 發明（設計）人: 徐獻毅;賈穎敏;史軍;呂垚
• 申請（專利權）人: 北京益諾勤生物技術有限公司
• 主分類號: A61K35/28
• 分類號: A61K35/28;A61P19/02;A61K31/728
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，特別涉及一種組合物及其應用、制劑。

背景技術

骨關節炎為一種退行性病變，系由于增齡、肥胖、勞損、創傷、關節先天性異常、關節畸形等諸多因素引起的關節軟骨退化損傷、關節邊緣和軟骨下骨反應性增生，又稱骨關節病、退行性關節炎、老年性關節炎、肥大性關節炎等。臨床表現為緩慢發展的關節疼痛、壓痛、僵硬、關節腫脹、活動受限和關節畸形等。根據有無局部和全身致病因素，將骨關節炎分為原發性和繼發性兩大類。目前，對于骨關節炎的治療主要包括以下幾種方法：

1)藥物治療：包括改善癥狀的藥物(鎮痛劑)；糖皮質激素；軟骨保護劑；

2)外科和關節鏡下治療：根據病情采用關節鏡下關節沖洗、骨軟骨移植；關節畸形嚴重者，可采用截骨矯形術；關節破壞嚴重者可行關節置換術；

3)粘性補充療法——單純透明質酸注射治療：透明質酸是一種獨特的線性大分子酸性粘多糖。其廣泛分布于動物和人體結締組織細胞外基質中，在眼玻璃體、臍帶、皮膚、軟骨和滑液中含量較高。透明質酸因其高度的粘彈性、可塑性、滲透性、獨特的保濕性、優良的生物相容性和可降解性，已被廣泛應用于臨床醫學和高級化妝品。比如在醫學領域，透明質酸已被廣泛應用于關節疾病、眼科手術、預防術后粘連、治療燙傷以及作為藥物載體和助劑等。對于關節疾病的治療，透明質酸通過向關節腔內注射大分子量透明質酸溶液，恢復關節組織的粘彈性，重建透明質酸對關節組織的保護作用，減輕滑膜炎癥和軟骨退變。透明質酸可阻止軟骨發生退行性變，對已發生病變的關節有促進修復作用；

4)單純干細胞治療：

間充質干細胞(MSCs)是一群中胚層來源的具有自我更新和多向分化潛能的多能干細胞，廣泛分布于各種不同的組織中，如骨髓、外周血、臍血、脂肪等組織。其中臍帶作為醫療廢棄物來源豐富，收集方法簡單易行，對供體無損傷，微生物和腫瘤細胞污染的可能性小，不涉及社會、倫理及法律方面的更多爭論，因此臍帶間充質干細胞(UCMSCs)有望成為細胞治療和組織工程的焦點。動物實驗和臨床研究表明，MSCs不表達MHC-II類分子和FasL，不表達共刺激分子B7-1、B7-2，低水平表達MHC-I類分子、CD40，將MSCs與異基因單個核細胞或同種異體T淋巴細胞共培養后不能引起同種異體T淋巴細胞顯著增殖，說明MSCs具有低免疫原性和較低的抗原提呈能力，為他們臨床應用的安全性和有效性提供了可靠的理論依據，可成為理想的細胞治療材料，即使在HLA不匹配的個體間進行移植也不需要對宿主采用免疫抑制，這一新的細胞種類的發現為許多疾病的細胞替代治療和治愈帶來了光明的前景。同時，干細胞還具有營養、抗炎及免疫抑制等作用。對于關節疾病的治療，將干細胞直接注射到關節腔內治療骨關節炎可明顯修復關節軟骨，并延緩病情進展。

然而，用目前的技術和方法難以逆轉關節疾病的進展，單純透明質酸和間充質干細胞對關節疾病的治療有一定效果，但并不顯著。在關節疾病治療領域，如何延緩、逆轉細胞死亡，甚至替換死亡的軟骨細胞對該類疾病的治療具有重要價值。

發明內容

有鑒于此，本發明提供了一種組合物及其應用、制劑。該組合物比單純間充質干細胞和單純透明質酸治療有更好的修復作用。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種組合物，由透明質酸或其藥學上可接受的鹽和間充質干細胞組成。

關節腔內注射干細胞治療以及粘性補充療法——透明質酸注射治療，兩種治療手段均可減輕軟骨破壞，修復損傷的軟骨組織，抑制滑膜炎癥，延緩骨關節炎疾病進展。本發明將兩者組成新型復合物，并探討其最佳治療配比以及其治療骨、關節變性的作用機制及機理。透明質酸可以抑制TGF-α和其受體在軟骨的表達，抑制IL-1β和基質降解酶的表達。這些炎癥介質有損傷軟骨作用外，均對間充質干細胞有促凋亡作用。透明質酸的抗炎作用可以為間充質干細胞遷移、增殖和分化創造微環境。研究表明間充質干細胞聯合透明質酸比單純間充質干細胞和單純透明質酸治療有更好的修復作用。

在本發明提供的一些實施例中，以ml/個計，透明質酸或其藥學上可接受的鹽與間充質干細胞的比例為(0.1～1)：(1×10⁴～1×10⁷)。

作為優選，以ml/個計，透明質酸或其藥學上可接受的鹽與間充質干細胞的比例為(0.1～0.5)：(1×10⁴～1×10⁵)。