[發明專利]一種鹽酸多巴酚丁胺的純化方法

無效

• 申請號: 201510216051.2
• 申請日: 2015-04-30
• 公開（公告）號: CN104860833A
• 公開（公告）日: 2015-08-26
• 發明（設計）人: 劉偉;張志剛;羅劍飛;劉民權;黃臻輝
• 申請（專利權）人: 上海紫源制藥有限公司;上海上藥第一生化藥業有限公司
• 主分類號: C07C215/54
• 分類號: C07C215/54;C07C213/10
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 朱水平;王衛彬

技術領域

本發明涉及化學藥物制備領域，具體涉及一種鹽酸多巴酚丁胺的純化方法。

背景技術

鹽酸多巴酚丁胺，化學名：4-[2-[[1-甲基-3-(4-羥苯基)丙基]氨基]乙基]-1,2-苯二酚鹽酸鹽，英文名為Dobutamine?Hydrochloride，分子式為C₁₈H₂₃NO₃·HCl，為多巴胺同系物，為一選擇性心臟β1-受體興奮劑，臨床用于治療器質性心臟病心肌收縮力下降引起的心力衰竭、心肌梗塞所致的心源性休克及術后低血壓。

現有技術中，鹽酸多巴酚丁胺制備方法為(專利US5073648A)：以3,4-二甲氧基苯乙胺為原料，與對甲氧基苯丁酮在對甲苯磺酸作用下縮合成亞胺結構，再用鈀碳氫化還原生成N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-(4-甲氧基苯基)丁烷-2-胺，然后用48％氫溴酸脫去三個甲氧基上的甲基，最后用鹽酸置換氫溴酸得鹽酸多巴酚丁胺。

這種方法得到的鹽酸多巴酚丁胺粗品，主要含有以下雜質：N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-(4-甲氧基苯基)丁烷-2-胺只脫去一個甲基和二個甲基的副產物，酚羥基氧化成亞醌或醌的雜質，以及各種前面反應遺留的雜質。這些雜質的性質與鹽酸多巴酚丁胺類似，難于分離，嚴重影響鹽酸多巴酚丁胺的質量。

日本鹽野義制藥公司(專利US5073648A)公開了一種鹽酸多巴酚丁胺的純化方法，將鹽酸多巴酚丁胺粗品放入一定量鹽酸(4N)中，加熱使其全部溶解，在室溫條件下自然冷卻放置過夜，析出結晶，過濾后的固體烘干，可以得到純度為98.3％的鹽酸多巴酚丁胺，收率84％。這種方法的缺點在于，強酸性的鹽酸長期使用對設備要求高，而且鹽酸經加熱以后容易揮發到空氣中，腐蝕周圍設備和對環境造成污染。

發明內容

本發明所解決的技術問題在于為了克服現有技術中鹽酸多巴酚丁胺的純化方法純度不高、溶劑易污染環境和腐蝕設備的缺陷，而提供了一種鹽酸多巴酚丁胺的純化方法。本發明的純化方法溶劑價格非常便宜，且毒性低，對環境污染小；加熱溫度也不高，不超過60℃，耗能低，不會產生腐蝕性氣體，適合工業化生產；整個工藝流程簡單，制得的鹽酸多巴酚丁胺的純度均在99％以上，且收率較高。

本發明是通過以下技術方案解決上述技術問題的：

本發明提供了一種鹽酸多巴酚丁胺的純化方法，其包括下述步驟：

(1)將鹽酸多巴酚丁胺粗品與甲醇混合，加熱攪拌，再加入溶劑A，所述的溶劑A為水、乙醇和丙酮中的一種或多種；

(2)自然冷卻至10～30℃，再于1～5℃條件下析晶10～14小時，減壓過濾，真空干燥即可。

其中，所述的鹽酸多巴酚丁胺粗品較佳地由下述制備方法制得：以3,4-二甲氧基苯乙胺為原料，與對甲氧基苯丁酮在對甲苯磺酸作用下縮合成亞胺結構，再用硼氫化鉀還原生成N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-(4-甲氧基苯基)丁烷-2-胺，然后用體積百分比濃度為48％的氫溴酸脫去三個甲氧基上的甲基，最后用鹽酸置換氫溴酸即得到鹽酸多巴酚丁胺粗品。更佳地由下述制備方法制得：將3,4-二甲氧基苯乙胺、對甲氧基苯乙酮、對甲苯磺酸和苯混合，升溫至80～83℃反應，減壓濃縮，將濃縮液溶于甲醇中，加入硼氫化鉀，升溫至回流，減壓蒸除溶劑，將濃縮液溶于水中，用乙醚萃取，乙醚層干燥濃縮得固體；將濃縮后的固體和氫溴酸混合，攪拌回流，冷卻至9～10℃，離心得多巴酚丁胺氫溴酸鹽粗品；把多巴酚丁胺氫溴酸鹽粗品和純化水混合，加熱至80～83℃，加入鹽酸攪拌，冷卻至9～10℃，靜置，離心即可得到鹽酸多巴酚丁胺粗品。

其中，所述的甲醇與所述的鹽酸多巴酚丁胺粗品的質量比較佳地為(1～1.5)：1，更佳地為1:1。

其中，所述的鹽酸多巴酚丁胺粗品與所述的溶劑A的質量比較佳地為(0.5～0.8)：1，更佳地為0.5:1。

其中，步驟(1)中，所述的加熱的溫度較佳地為58～62℃，更佳地為60℃。

其中，步驟(1)中，所述的溶劑A的加入方式較佳地為緩慢加入溶劑A。

其中，步驟(2)中，所述的析晶的溫度較佳地為4℃，所述的析晶的時間較佳地為12小時。

其中，步驟(2)中，所述的真空干燥的溫度較佳地為50～60℃，更佳地為55℃。

其中，步驟(2)中，所述的真空干燥的時間較佳地為6～10小時，更佳地為8小時。

其中，步驟(2)中，所述的真空干燥的真空度較佳地為0.04～0.08MPa。