[發(fā)明專利]一種阿齊沙坦酯鉀組合物及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510214474.0
• 申請日: 2015-04-30
• 公開（公告）號: CN105079815A
• 公開（公告）日: 2015-11-25
• 發(fā)明（設計）人: 趙鋒;黃芳芳;游勁松
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東東陽光藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K47/12
• 分類號: A61K47/12;A61K31/4245;A61K9/20;A61P9/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及一種包含阿齊沙坦酯鉀、pH控制劑和藥學可接受的輔料的組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

阿齊沙坦酯鉀，其化學命名為(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-[(2'-(5-氧代-4，5-二氫-1,2,4-惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯鉀鹽。其結(jié)構(gòu)如下：

阿齊沙坦酯鉀在專利文獻(WO2005/080384，其中相關(guān)技術(shù)作為對比引用)中公開，具有血管緊張素Ⅱ受體拮抗作用，是治療高血壓的藥物。

阿齊沙坦酯鉀在中性條件下不穩(wěn)定，且在其穩(wěn)定的pH條件下其在固體藥物制劑中溶解性又比較低。阿齊沙坦酯鉀在固體藥物制劑中同時具有良好的穩(wěn)定性和溶出性是其安全、有效的要求。在通常的中性條件下制備制劑的方法下，制備符合上述要求的阿齊沙坦酯鉀藥物制劑是比較困難的事。

中國專利CN101677961公開了包括苯并咪唑-7-羧酸酯衍生物、作為PH控制劑的富馬酸和氫氧化鈉或富馬酸單鈉及其他輔料制備的固體藥物制劑，pH范圍控制在2-5之間。通過上述現(xiàn)有技術(shù)苯并咪唑-7-羧酸酯衍生物在其固體藥物制劑中同時具有優(yōu)異穩(wěn)定性和溶出性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供另外一種pH控制劑，在有別于現(xiàn)有技術(shù)(CN101677961B，其中相關(guān)技術(shù)作為對比引用)的pH條件下制備阿齊沙坦酯鉀組合物，使得阿齊沙坦酯鉀在所制備的固體制劑中同時具有優(yōu)異穩(wěn)定性和溶出性。

發(fā)明概述

本發(fā)明的第一方面提供穩(wěn)定性和溶出性都優(yōu)異的阿齊沙坦酯鉀組合物。

本發(fā)明另一個方面是提供一種穩(wěn)定性和溶出性都優(yōu)異的阿齊沙坦酯鉀組合物的制備方法。

術(shù)語定義

本發(fā)明中，室溫是指溫度在大約18℃至大約35℃，或大約20℃至30℃，或大約25℃。

本發(fā)明中，pH控制劑的pH值：將pH控制劑加入純化水中攪拌至澄清，攪拌至澄清，即得的溶液。上述溶液在25℃下用pH計測定。

本發(fā)明中，w/w是指質(zhì)量與質(zhì)量比。

本發(fā)明中，w/v是指每1g物質(zhì)溶解于100ml溶液中。

本發(fā)明中，mg表示毫克，ml表示毫升，μl表示微升。

在本發(fā)明的上文中，無論是否使用“大約”或“約”等字眼，所有在此公開了的數(shù)字均為近似值。每一個數(shù)字的數(shù)值根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知常識有可能會出現(xiàn)10％以下的差異，如1％、2％、3％、4％或5％的差異。

發(fā)明詳述

本發(fā)明人在長期的開發(fā)研究中，通過不斷嘗試不同pH控制劑和篩選不同的輔料，試圖使得阿齊沙坦酯鉀在組合物中具有優(yōu)異的穩(wěn)定性和溶出性。

因此本發(fā)明第一方面提供了一種阿齊沙坦酯鉀的組合物，該組合物包括阿齊沙坦酯鉀、pH控制劑和藥學上可接受的輔料。

本發(fā)明中，所述PH控制劑是有機酸性物質(zhì)所述有機酸可以選自酒石酸、檸檬酸、乳酸、富馬酸、蘋果酸、抗壞血酸、乙酸、酸性氨基酸中的一種或幾種。一些實施例中，所述PH控制劑為枸櫞酸。所述PH控制劑的用量為占整個組合物中的質(zhì)量百分比約為0.20％至約0.76％；在一些實施例中，約0.20％至約0.38％；在一些實施例中約0.28％。

所述PH控制劑，使用時需要配置成pH值為約2至3的水溶液噴灑至制劑體系中。

在一些實施例中，所述PH控制劑是枸櫞酸，其中枸櫞酸的用量為占整個組合物中的質(zhì)量百分比約0.20％至約0.76％；在一些實施例中，約0.20％至約0.38％；在一些實施例中，約0.28％。

本發(fā)明中，所述藥學上可接受的輔料包括崩解劑、粘合劑、潤滑劑和賦形劑。其中所述崩解劑可選自氨基酸，淀粉，玉米淀粉，碳酸鈣，羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素鈣，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種；所述粘合劑可選自輕丙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，明膠，淀粉，阿拉伯膠，黃蓍膠，羧基甲基纖維素，藻酸鈉，支鏈淀粉中的一種或幾種；所述潤滑劑可選自硬脂酸鎂，硬脂酸，硬脂酸鈣，純化滑石等；所述賦形劑可選自乳糖，蔗糖，葡萄糖，淀粉，玉米淀粉，蔗糖，微晶纖維素，粉末化甘草，甘露醇，山梨醇，碳酸氫鈉，磷酸鈣，硫酸鈣，硅酸鈣中的一種或幾種。一些實施例中，所述藥學可接受的輔料選自甘露醇、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬質(zhì)酸鎂中的一種或幾種。