[發明專利]含呋喃骨架的二氫吡唑哌嗪C21甾體皂苷苷元衍生物，及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201510211841.1
• 申請日: 2015-04-29
• 公開（公告）號: CN104829682A
• 公開（公告）日: 2015-08-12
• 發明（設計）人: 金顯友;楊永安;鐘慧;魏元剛
• 申請（專利權）人: 江蘇耐雀生物工程技術有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61K31/58;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 許丹丹

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種含呋喃骨架的二氫吡唑哌嗪C₂₁甾體皂苷苷元衍生物，及其制備方法與應用。

背景技術

呋喃是含氧的雜環化合物，包括許多具有已知醫藥用途的種類。許多呋喃類化合物都是植物中的天然成分，其從植物中分離出的有效成分，研究顯示出了具有良好的生物活性。近年來,隨著分離分析技術的進步，不斷發現結構新穎的呋喃類化合物，其生理活性及構效關系的研究越來越廣泛地引起人們的關注。

哌嗪，又稱六氫吡嗪，是分子中含2個氮原子的六元雜環，其生成焓高、熱穩定性好，是富氮雜環化合物的理想結構單元，為很多藥物的重要組成部分。哌嗪化合物與傳統的有機藥物相比，具有更好的氮平衡對稱結構。哌嗪類藥物大多具有作用起效快、副反應小、毒性低、無成癮性等特點，因而受到科研界的廣泛關注。但是，這類藥物大多水溶性較差，限制了它作為口服藥和注射藥劑的臨床應用。

C₂₁甾體皂苷，是從中藥通關藤中經過提取分離純化得到的甾體皂苷類成分，其苷元是由21個C原子構成的獨特甾體皂苷結構，因此稱其為C₂₁甾體皂苷。具有C₂₁甾體皂苷母核的化合物具有免疫調節、平喘等藥理活性，在臨床上已經作為藥物的指標性活性成分在臨床上已經得到了較廣泛的應用。

吡唑是一類重要的雜環化合物，廣泛分布在自然界中。自從含吡唑環的安替吡啉被發現具有鎮痛、消炎及退熱作用以來，該類化合物因其具有高效、低毒，以及其環上取代基的多方位變換的性質，而在藥物領域中得到廣泛應用。例如二氫吡唑，是極為重要的含氮的五元雜環化合物，它具有很多優異的生物活性，比如抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗結核、殺蟲等活性。它是一個具有各種藥理特性的結構性存在亞基，存在普遍藥用生物活性的活性化合物先導。除此之外，由于二氫吡唑多是手性的，可以導致環上的取代及分子的構象具有更大的多變性，因而，具有更好的生物活性潛質。

基于上述化合物的各自的特點，如果能夠將具有優秀生物活性的呋喃骨架以及哌嗪基團引入到二氫吡唑衍生物中，同時結合具有很好活性的C₂₁甾體皂苷苷元骨架，從而得到一類新的化合物，并應用于抗癌領域，是值得人們研究的課題。

發明內容

發明目的：本發明合成了一系列的含呋喃骨架的二氫吡唑哌嗪C₂₁甾體皂苷苷元衍生物，并提供了該類化合物的制備方法以及其在抗腫瘤領域的應用。

技術方案：本發明以具有C₂₁甾體皂苷母核的化合物為起始化合物，對其進行結構修飾研究，得到了一類含呋喃骨架的二氫吡唑哌嗪C₂₁甾體皂苷苷元衍生物，并通過藥理研究，結果表明此類化合物具有顯著的抗腫瘤活性。

本發明公開了一系列的含呋喃骨架的二氫吡唑哌嗪C₂₁甾體皂苷苷元衍生物，該類化合物具有以下通式：

其中，R₁為H或CH₃；R₂為H或F。

本發明所述的具有C₂₁甾體皂苷母核的化合物通關藤苷A(Tenacissoside?A)；是從中藥通關藤分離純化得到的，分子式為C₄₈H₇₄O₁₉，分子量為954，純度為99.2％，其結構式如下：

本發明所述的含呋喃骨架的二氫吡唑哌嗪C₂₁甾體皂苷苷元衍生物的制備方法包括以下步驟：

將對肼基苯甲酸與無水甲醇、氯化亞砜混合，反應得到對肼基苯甲酸甲酯；

將結構式如式I所示的C₂₁甾體皂苷與稀鹽酸、無水乙醇反應，得到如式II所示的C₂₁甾體皂苷苷元；將如式II所示的C₂₁甾體皂苷苷元與重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚絡合物反應，得到如式III所示的晶體狀中間物；將如式III所示的中間物與KOH水溶液、不同取代基的呋喃-2-甲醛、乙醇反應，得到如式IV所示的中間物；

將如式IV所示的化合物與無水乙醇、對肼基苯甲酸甲酯、冰醋酸反應，得到如式V所示的中間物；將如式V所示的中間物KOH加入到甲醇、THF水的混合溶液中，反應得到如式VI所示的化合物；