[發明專利]一種具有抗腫瘤活性的色胺酮溴代衍生物及其合成方法

有效

• 申請號: 201510135793.2
• 申請日: 2015-03-26
• 公開（公告）號: CN104844607B
• 公開（公告）日: 2018-02-16
• 發明（設計）人: 譚明雄
• 申請（專利權）人: 玉林師范學院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00
• 代理公司: 廣西南寧匯博專利代理有限公司45114
• 代理人: 謝美萱

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種具有抗腫瘤活性的色胺酮溴代衍生物合成方法及應用。

背景技術

鹵鍵普遍存在于蛋白質-配體復合物中。研究表明，在生物體系中鹵素的極性效應對活性位點小分子抑制劑的結合構象起到重要作用，在新型藥物分子的設計和開發中，鹵鍵的引入具有潛在應用。色胺酮(Tryptanthrin)是一種喹唑啉酮類生物堿，主要存在于馬藍、菘藍、蓼藍等植物中，可入藥，具有解毒、解熱等功效。從結構看，色胺酮屬喹唑啉酮類生物堿，分子結構中具有平面性和電子性良好的苯環，易于和親電試劑發生親電取代反應，如果在苯環上引入鹵素原子，鹵素的極性效應(靜電作用和誘導作用)對配體小分子蛋白質-配體復合物的穩定性作用，這些結合過程有利于提高小分子的生物活性。

發明內容

本發明的目的就是提供一種具有抗腫瘤活性的色胺酮溴代衍生物合成方法及應用。該合成方法簡單、反應條件溫和；具有很強的抗腫瘤活性，能為抗腫瘤藥物的研發提供理論指導。

本發明的技術方案：

一種具有抗腫瘤活性的色胺酮溴代衍生物，其為2,8-二溴-色胺酮，結構式為：

本發明具有抗腫瘤活性的色胺酮溴代衍生物的制備方法是先按色胺酮與N-溴代丁二酰亞胺以物質的量1：1.5～10的配比稱量好，備用；然后將稱量好的色胺酮置于容器中，添加三氟乙酸作為溶劑，待色胺酮溶解之后，添加濃硫酸作為催化劑，再添加稱量好的N-溴代丁二酰亞胺進行反應，溫度控制在35～45℃下反應40～50小時，反應完后冷卻、靜置，除去三氟乙酸后，將反應液倒入冰水中析出淺黃色固體，用NaOH中和濃硫酸，使溶液pH呈中性，抽濾，淺黃色固體用水洗滌，丙酮洗滌，干燥即得到2,8-二溴-色胺酮。

作為技術方案的優選，所述N-溴代丁二酰亞胺分批次添加，共分4～10次，可每0.5～1小時加一次。本發明的反應屬于親電取代反應，反應在40℃左右的條件下進行，不宜在高溫 條件下進行。

作為技術方案的優選，三氟乙酸的添加量為每克色胺酮添加300～500ml三氟乙酸。

作為技術方案的優選，濃硫酸與三氟乙酸的體積比為5:1～2。

作為技術方案的優選，本發明中產物的干燥采用真空干燥，溫度控制在25～50℃。

本發明中增加N-溴代丁二酰亞胺(NBS)的用量有利于提高色胺酮的轉化率，但增加產物處理的難度，因此也要控制好NBS的用量。

本發明的反應時間一般在加完NBS后繼續反應40～50小時可以反應完全，反應進行情況可以采用薄層層析(TLC)跟蹤檢測反應。

本發明的有益效果：

本發明以色胺酮為結構基礎，通過與N-溴代丁二酰亞胺(NBS)發生親電取代反應得到2,8-二溴-色胺酮，合成方法簡單、反應條件溫和，且反應原料價廉易得。2,8-二溴-色胺酮對肝癌BEL-7404、肺癌NCI-H460，胃癌T-24具有明顯的抑制作用，顯示出良好的潛在藥用價值，有望用于各種抗腫瘤藥物的制備。

附圖說明

圖1為本發明產物的紅外光譜譜圖。

圖2為本發明產物的ESI質譜圖。

圖3為本發明產物的¹HNMR核磁共振圖。

圖4為本發明產物的¹³CNMR核磁共振圖。

具體實施方式

下面通過實施例結合附圖對本發明作進一步說明，但本發明并不局限于這些實施。

實施例1

稱量色胺酮(0.100g,0.4mmol)，NBS(0.108g,0.6mmol)，將色胺酮放入150ml的圓底燒瓶中，將30ml三氟乙酸倒入燒瓶中，搖勻使色胺酮溶解其中，再緩慢加入12ml的濃硫酸，溫度控制在45℃進行反應。將NBS(0.108g，0.6mmol)分8次加入到反應體系中，每個小時加一次。加完NBS后繼續反應40小時。待反應結束后冷卻，靜置；用旋轉蒸發儀旋掉反應體系中的三氟乙酸后將燒瓶殘留物倒入冰水中有淺黃色的懸浮物，用NaOH固體中和樣液中的濃硫酸(催化劑)，使溶液pH呈中性，最后用砂芯漏斗進行抽濾，再用溫水、丙酮洗滌4次，淺黃色固體放置45℃的烘箱中烘干，即可得到2,8-二溴-色胺酮，產率為76.6％。

產品檢測：對上述得到的淺黃色固體產物分別進行紅外光譜、ESI電噴霧質譜分析、X-射線單晶衍射分析，如圖1～4所示。具體的波譜特征如下：