[發(fā)明專利]綠原酸在制備治療癌癥的多藥耐藥性的藥物中的用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510098678.2
• 申請(qǐng)日: 2015-03-06
• 公開（公告）號(hào): CN104758277A
• 公開（公告）日: 2015-07-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉曉梅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 劉曉梅
• 主分類號(hào): A61K31/216
• 分類號(hào): A61K31/216;A61P35/00
• 代理公司: 成都九鼎天元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 51214
• 代理人: 管高峰;房云

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于綠原酸的新的藥用用途，尤其涉及綠原酸在制備治療癌癥的多藥耐藥性的藥物中的用途。

背景技術(shù)

化療是當(dāng)今臨床上最常用的治療癌癥的主要手段，靶向治療也在近些年越來越多的受到人們的關(guān)注。然而，化療和靶向治療都面臨一個(gè)問題，腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的耐藥性嚴(yán)重的影響了藥物在臨床上的應(yīng)用效果。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，90％以上的腫瘤患者死于不同程度的腫瘤細(xì)胞耐藥性，因此，減輕或者逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，提高化療和靶向治療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的敏感性，在癌癥的治療中具有積極的意義。

有研究表明，在細(xì)胞內(nèi)的積累量的下降是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的共性原因。通常而言，腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性主要有兩種方式：(1)腫瘤細(xì)胞自身的遺傳特性發(fā)生改變，通過抑制凋亡和減少DNA損傷而使腫瘤細(xì)胞存活；(2)腫瘤細(xì)胞傳遞藥物的功能受損，包括增加藥物外排、降低藥物的攝取、脫毒等。腫瘤細(xì)胞的MDR(Multi-drugs?resistance)是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種藥物產(chǎn)生耐藥性的同時(shí)，也對(duì)其他多種其他結(jié)構(gòu)和作用靶點(diǎn)不同的抗腫瘤藥物也有耐藥性。腫瘤細(xì)胞MDR產(chǎn)生的原因和形成機(jī)制異常的復(fù)雜和多樣，而且單個(gè)MDR細(xì)胞可同時(shí)具有多種耐藥機(jī)制，其中細(xì)胞膜上影響MDR的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要P-GP、MRPs和BCRP。

P-GP是由MDR1基因編碼的一種跨膜糖蛋白，其介導(dǎo)的MDR被稱為經(jīng)典的MDR途徑。研究表明，P-GP能抑制Caspase-3和Caspase-8的激活，進(jìn)而抑制大多數(shù)抗腫瘤藥物誘導(dǎo)的MDR細(xì)胞凋亡。當(dāng)腫瘤細(xì)胞與化療等藥物接觸的時(shí)，藥物經(jīng)濃度梯度進(jìn)入細(xì)胞后與P-GP底物結(jié)合區(qū)結(jié)合，同時(shí)ATP結(jié)合到NBD上；隨后，經(jīng)過ATP水解，P-GP構(gòu)型改變，藥物從高親和位點(diǎn)轉(zhuǎn)移到低親和位點(diǎn)并排出細(xì)胞外等。MRPs也是一類跨膜糖蛋白，在原核生物和真核生物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)中起著極其重要的作用，MRP1表達(dá)增高是引起腫瘤MDR細(xì)胞的最主要的原因之一。BCRP參現(xiàn)耐藥性的分子機(jī)制與P-GP和MRP基本相似。

綠原酸(chlorogenic?acid?CGA)又名咖啡鞣酸，是由咖啡酸(caffeic?acid?CA)和奎尼酸(quinic?acid?QA)組成的縮酚酸，其化學(xué)名為3-o-咖啡酰奎尼酸(3-o-caffeoylquinic?acid?CGA)。

CAS?No.：327-97-9

CAS?Name：

[1S-(1a,3b,4a,5a)]-3-[[3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl]oxy]-1,4,5-trihydroxycyclohexanecarboxylic?acid

系統(tǒng)名：1，3，4，5-四羥基環(huán)己烷羧酸-(3，4-二羥基肉桂酸酯)

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

綠原酸是植物在進(jìn)行有氧呼吸的過程中，經(jīng)磷酸戊糖途徑中間產(chǎn)物合成的一種苯丙素類物質(zhì)。其提取(通常從植物中提取)、合成技術(shù)成熟，綠原酸已經(jīng)被開放應(yīng)用于食品，保健品，化妝品和藥品等多個(gè)領(lǐng)域。由于它廣泛的存在于常見的各種蔬菜水果中，具有多種生物活性，如:心血管保護(hù)作用、抗氧化作用、抗紫外及抗輻射作用、抗誘變及抗癌作用、抗菌作用、抗病毒作用、降脂降糖作用、免疫調(diào)節(jié)作用等。在醫(yī)藥化工和食品等領(lǐng)域都具有廣泛的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于：提供綠原酸的新的藥用用途，尤其是綠原酸在制備治療癌癥的多藥耐藥性的藥物中的用途。

本發(fā)明的目的還在于：提供綠原酸和抗腫瘤藥物在制備治療癌癥的藥物中的用途。

本發(fā)明目的通過下述技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：

綠原酸在制備治療癌癥的多藥耐藥性的藥物中的用途。

綠原酸和抗腫瘤藥物在制備治療癌癥的藥物中的用途。

其中，所述癌癥為已產(chǎn)生多藥耐藥性的癌癥。

上述方案中，多藥耐藥性(multiple?drug?resistance)，又名多重抗藥性/多重耐藥性，多藥耐藥性是指在產(chǎn)生耐藥的同時(shí)，對(duì)其他結(jié)構(gòu)不同，作用靶點(diǎn)不同的抗腫瘤藥物也具有耐藥性。多藥耐藥性是導(dǎo)致抗感染治療和腫瘤化療失敗的主要原因之一。

其中，所述癌癥為乳腺癌、小細(xì)胞肺癌或結(jié)腸癌等。

其中，所述抗腫瘤藥物為化療藥物或靶向類藥物等。

其中，所述化療藥物或靶向類藥物包括但不限于多西他賽、長(zhǎng)春瑞濱、阿霉素、奧沙利鉑、依托泊苷、甲氨蝶呤和吉西他濱中的一種或多種。

其中，所述由綠原酸制備的藥物為抑制腫瘤細(xì)胞表面的藥泵蛋白的活性和表達(dá)的藥物。