[發(fā)明專利]一種復(fù)方氫氯噻嗪晶體化合物纈沙坦藥物組合物

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201510089007.X
• 申請日: 2015-02-27
• 公開（公告）號: CN104644643A
• 公開（公告）日: 2015-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張旻
• 申請（專利權(quán)）人: 張旻
• 主分類號: A61K31/549
• 分類號: A61K31/549;A61P9/12;A61K31/41
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說涉及一種氫氯噻嗪晶體化合物纈沙坦藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

高血壓是危害人類健康的最常見的心血管疾病之一，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。目前世界主要國家的高血壓控制率并不高，中國衛(wèi)生部2002年公布的全國營養(yǎng)健康狀況調(diào)查則顯示中國有近1.6億高血壓患者,而血壓的控制率僅為6.16％，大量的循證醫(yī)學(xué)研究已經(jīng)證實隨著血壓的升高，心血管事件的危險性會明顯增加，因此提高血壓的控制率應(yīng)受到特別重視，尤其對于發(fā)展中國家更應(yīng)重視。40余年來雖高血壓防治取得巨大進(jìn)展，但與血壓密切相關(guān)的其它心血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、腎病的發(fā)病率沒有明顯下降，反而部分疾病發(fā)病率還有上升趨勢。其重要原因是血壓控制不理想和未重視體現(xiàn)保護(hù)靶器官為防治核心。另一原因，高血壓知曉率低，部分地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生知識與技能過時、落后，與國際先進(jìn)水平存在巨大差異。高血壓治療的最終目標(biāo)是減少心、腦、腎等并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率。目前高血壓病的患病率高，患病人數(shù)多，衛(wèi)生資源投入大，在我國大多數(shù)老年人經(jīng)濟(jì)來源不足，高血壓病又是一種終身疾病，需要長期規(guī)律地服藥治療，更應(yīng)注重經(jīng)濟(jì)實惠。因此，開發(fā)既有效安全又經(jīng)濟(jì)節(jié)約的降壓藥物，對于我國高血壓病的防治工作將產(chǎn)生重大意義。

高血壓的治療目的是將患者血壓降至正常范圍或可接受水平，減少心、腦、腎等靶器官功能損害，同時最大限度減少降壓所帶來的副作用，以及提高價效比，降低治療成本，提高高血壓病人服藥率及控制率，推廣適合國情的用藥方案。目前常用的單藥降壓治療方法的血壓達(dá)標(biāo)率較低，單藥有效率在不同高血壓控制人群(老年高血壓人群、高危高血壓人群)有明顯不同,單藥有效率波動于30％～70％。因此JNC27指出，2級高血壓患者，即血壓的水平在目標(biāo)控制值20/10mmHg以上者，開始應(yīng)采取兩種降壓藥物聯(lián)合治療，有利于血壓在相對較短的時期內(nèi)達(dá)到目標(biāo)值。歐洲高血壓指南和2004年中國高血壓防治指南都提出在目前的降壓治療上，積極推薦降壓治療的聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥包括兩種方式：處方聯(lián)合和固定劑量聯(lián)合。固定劑量復(fù)方降壓制劑相比處方聯(lián)合具有很多優(yōu)點：①更快、更有效地達(dá)標(biāo)。②簡化治療方案，提高服藥依從性。③由科學(xué)研究所證實的較佳的藥物種類與劑量配伍,提高降壓療效和減少不良反應(yīng)等。

纈沙坦與氫氯噻嗪組成的固定復(fù)方制劑即是該類藥物的典型代表，具有降壓機(jī)制的合理性及有效性高的特點，是現(xiàn)今較為合理的降壓藥物配伍之一。纈沙坦是血管緊張素II受體拮抗劑，可有效阻斷AngII與AT1受體結(jié)合，從而降低外周血管阻力，抑制反射性交感激活和增強(qiáng)水鈉排泄，減少醛固酮分泌等，產(chǎn)生平穩(wěn)而持久的降壓效應(yīng)。氫氯噻嗪是噻嗪類利尿劑,主要通過排鈉利尿，減少血容量發(fā)揮降壓作用，但同時會進(jìn)一步激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，而纈沙坦可有效阻滯AT1受體，抑制血管緊張素活性。Malacco等報道纈沙坦和氫氯噻嗪聯(lián)合應(yīng)用時可有效降壓且病人的耐受性良好。

纈沙坦

英文名為：Valsartan；

化學(xué)名為：N-戊酰基-N[[2’-(1H-四氮唑-5-基)[1,1’-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-L-纈氨酸；

理化性質(zhì)：白色結(jié)晶或白色、類白色粉末，有引濕性。本品在乙醇中極易溶解，在甲醇中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在水中幾乎不溶；

化學(xué)式：C₂₄H₂₉N₅O₃；

分子量：435.52g/mol；

化學(xué)結(jié)構(gòu)：?

纈沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，屬于聯(lián)苯四唑類化合物，但是纈沙坦結(jié)構(gòu)中的聯(lián)苯四唑側(cè)鏈，是直鏈連接在酰胺衍生物的氮原子上，準(zhǔn)確地說是非雜環(huán)類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。血管緊張素系統(tǒng)主要是通過循環(huán)中的血管緊張素Ⅱ調(diào)節(jié)血壓及血容量、體液及電解質(zhì)平衡，它刺激醛固酮的合成及分泌，直接收縮小動脈平滑肌使血壓升高。纈沙坦通過與其競爭性爭奪(AT1)受體，使原發(fā)性高血壓患者胰島素敏感性增加。AT2受體也可間接被纈沙坦激活，從而減輕心臟負(fù)擔(dān)，抗增殖作用等。

氫氯噻嗪

英文名為：Hydrochlorothiazide；

化學(xué)名為：6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1二氧化物；

理化性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦，在丙酮中溶解，在乙醇中微溶，在水、三氯甲烷或乙醚中不溶；