[發(fā)明專利]加米霉素或其前驅(qū)體13-脫克拉定糖化合物的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201510087675.9 | 申請日： | 2015-02-26 |
| 公開（公告）號： | CN104693251B | 公開（公告）日： | 2018-05-01 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 王秀龍;蘇玉輝;劉全才;孔梅;吳連勇 | 申請（專利權(quán)）人： | 齊魯晟華制藥有限公司 |
| 主分類號： | C07H17/00 | 分類號： | C07H17/00;C07H1/00 |
| 代理公司： | 濟(jì)南泉城專利商標(biāo)事務(wù)所37218 | 代理人： | 張貴賓 |
| 地址： | 251500 山東省*** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 霉素 前驅(qū) 13 克拉 糖化 制備 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種加米霉素或其前驅(qū)體13-脫克拉定糖化合物的制備方法。
背景技術(shù)
加米霉素（Gamithromycin）CAS：145435-72-9分子結(jié)構(gòu)式為：
加米霉素是一種新型的第二代大環(huán)內(nèi)酯類獸用抗生素藥。合成加米霉素中間體和阿奇霉素合成中間體一樣，都是一種紅霉素A肟擴(kuò)環(huán)后制得的擴(kuò)環(huán)衍生物，只是兩者是同分異構(gòu)體。加米霉素主要用于治療溶血性巴斯德菌、出血敗血性巴斯德菌、嗜組織菌等細(xì)菌病原體導(dǎo)致的牛感染性疾病。
近年來，隨著新型一起設(shè)備等的普及和我國科研投入的增大，我國藥物標(biāo)準(zhǔn)的提高工作也越來越深入。藥典中藥物標(biāo)準(zhǔn)的提高不但直接規(guī)范了原料藥、注射劑等藥物本身的標(biāo)準(zhǔn)和安全用藥，而且對于藥品的生產(chǎn)具有間接的指導(dǎo)作用，對于淘汰老舊工藝、促進(jìn)技術(shù)提高和工藝改進(jìn)由不可估量的意義。
加米霉素或其前驅(qū)體13-脫克拉定糖是加米霉素或其前驅(qū)體中的主要雜質(zhì)化合物，雜質(zhì)相關(guān)物的制備應(yīng)該成為藥典標(biāo)準(zhǔn)提高的基礎(chǔ)。有關(guān)加米霉素或其前驅(qū)體13-脫克拉定糖雜質(zhì)物的制備方法未見報道。
申請公布號為“CN 103232501 A”的中國發(fā)明專利公開了一種阿奇霉素或阿奇霉素中間體脫去克拉定糖化合物的制備工藝。但是該發(fā)明工藝制備脫克拉定糖化合物的產(chǎn)率僅有44.4%-52.0%。
發(fā)明內(nèi)容
為彌補(bǔ)以上不足，本發(fā)明提供了一種加米霉素或其前驅(qū)體13-脫克拉定糖化合物的制備方法及其制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案為：
一種加米霉素或其前驅(qū)體13-脫克拉定糖化合物的制備方法，以加米霉素或加米霉素前驅(qū)體為反應(yīng)底物，以低級酰胺、低級酮或低級醇為溶劑，將反應(yīng)底物與溶劑置于高壓反應(yīng)釜中，加入酸作為催化劑并控制反應(yīng)體系pH為0.5-5，向高壓反應(yīng)釜中通入氮?dú)獠⒈３謮毫?.1-0.8Mpa，控制反應(yīng)溫度為0-35℃，攪拌反應(yīng)1-12h；具體反應(yīng)式如下：
其中，R1為H或者CH2CH2CH3，R2為H或OH，R3為H或CH3，R4為CH3、H、COCH2CH3，或者SO2C6H4CH3。
優(yōu)選的，溶劑與反應(yīng)底物的質(zhì)量比為1:1-1:10。
作為優(yōu)選方案，反應(yīng)結(jié)束，提純方法具體為：常壓下加入鹵代烴、低級酯或低級醚中的一種和水，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為8.5-10.5，轉(zhuǎn)相到有機(jī)層濃縮，濃縮物加入低級醇或低級酮析晶，離心過濾。
優(yōu)選的，所述低級酰胺為N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；低級酮為C3-C6的酮；低級醇為C1-C4的醇。
進(jìn)一步的，所述低級酮為丙酮、甲乙酮或甲基異丁基酮；所述低級醇為甲醇、乙醇、正丙醇。
作為優(yōu)選，所述酸為10wt%-60 wt%的有機(jī)酸、無機(jī)酸或有機(jī)酸與無機(jī)酸的混合酸水溶液；所述有機(jī)酸為甲酸、乙酸、草酸、丙酸、丁酸；所述無機(jī)酸為鹽酸、硫酸、磷酸或硝酸。
作為優(yōu)選方案，所述鹵代烴為C1-C4的鹵代烴；所述低級酯為C2-C6的酯；所述低級醚為C2-C6的醚。
進(jìn)一步的，所述鹵代烴為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1,2-二氯乙烷；所述低級酯為甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸異丙酯；所述低級醚為乙醚、丙醚、異丙醚或甲基叔丁基醚。
作為優(yōu)選方案，提純方法中，鹵代烴、低級酯或低級醚與反應(yīng)底物的質(zhì)量比為1:1-1:10；水與反應(yīng)底物的質(zhì)量比為1:1-1:10。
作為優(yōu)選，反應(yīng)體系pH為1.5-3，壓力為0.3-0.6Mpa，反應(yīng)溫度為25-30℃，攪拌反應(yīng)6-10h。
本發(fā)明的有益效果為：
本發(fā)明的加米霉素或其前驅(qū)體13-脫克拉定糖化合物的制備方法，工藝簡單、選擇性高、加米霉素或其前驅(qū)體13-脫克拉定糖化合物收率高。
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