[發明專利]白樺脂酸衍生物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201510083282.0
• 申請日: 2015-02-16
• 公開（公告）號: CN104744549B
• 公開（公告）日: 2017-03-29
• 發明（設計）人: 仇文衛;易正芳;劉明耀;崔海偉;賀源;王金花;楊連芳;高成
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙)31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明屬于醫藥及其制備和應用的技術領域，具體涉及一種白樺脂酸衍生物及其制備方法、以及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

白樺脂酸(Betulinic?acid，BA)是一種五環三萜類化合物，存在于白樺樹、夏枯草、木瓜、迷迭香、夾竹桃等多種植物中。1995年，美國國家癌癥研究所(National?Cancer?Institute，NCI)發現白樺脂酸可以選擇性地殺傷黑色素瘤細胞，而對正常細胞無明顯毒性。后續的研究發現白樺脂酸對卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、乳腺癌、結腸癌、白血病等腫瘤細胞株均具有較好的抗癌活性。白樺脂酸作為一種天然產物因其新穎的抗腫瘤機制和顯著的抗腫瘤活性，正日益顯示出其良好的單獨或與傳統抗腫瘤手段、藥物聯用的開發前景。因此，通過有機合成方法合成其天然產物類似物，進行結構優化，構建產量更高，抗腫瘤活性更好的新型白樺脂酸衍生物，并用于抗腫瘤藥物的開發研究具有重要意義。

發明內容

本發明提出一種白樺脂酸衍生物，其結構如式(1)所示：

其中，

具體地對應于不同的取代基R，所述式(1)白樺脂酸衍生物包括：如以下式(B-2)、式(B-3)、式(B-4)、式(B-5)、式(B-6)、式(B-14)、式(B-15)、式(B-16)、式(B-17)、式(B-18)、式(B-19)、式(B-20)所示的白樺脂酸衍生物。

本發明提出一種白樺脂酸衍生物，其結構如式(2)所示：

其中，

具體地對應于不同的取代基R，所述式(2)白樺脂酸衍生物包括：如以下式(B-23)、式(B-24)所示的白樺脂酸衍生物。

本發明還提供了白樺脂酸衍生物的制備方法，其中，所涉及的白樺脂胺原料，是參考文獻Organic?Letters，《有機快報》，2009，11，461-464所記載的方法制備得到。以白樺脂酸為原料，C-3位羥基經IBX氧化得樺木酮酸，然后經CH₃COONH₄和NaCNBH₃還原胺化得到白樺脂胺。白樺脂胺的合成路線如下：

本發明還提供了式(1)白樺脂酸衍生物的制備方法，以白樺脂胺為原料，以N,N’-羰基二咪唑(N,N’-Carbonyldiimidazole,CDI)為縮合劑，4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine,DMAP)為催化劑分別和雜環羧酸縮合，所述雜環羧酸包括：2-吡嗪羧酸、5-甲基-2-吡嗪羧酸、異煙酸、煙酸、2-氯煙酸，縮合得到如式(B-2)、式(B-3)、式(B-4)、式(B-5)和式(B-6)所示白樺脂酸衍生物；所述制備方法的反應路線如下：

以上可見，2-吡嗪羧酸、5-甲基-2-吡嗪羧酸、煙酸、異煙酸、2-氯煙酸在CDI、DMAP作用下，與白樺脂胺進行縮合得到如式(B-2)、式(B-3)、式(B-4)、式(B-5)、式(B-6)所示的白樺脂酸衍生物。所述制備方法中，縮合反應所用縮合劑為CDI，催化劑為DMAP，所用的溶劑為無水二氯甲烷，反應溫度為室溫25℃。

本發明還提供了式(1)白樺脂酸衍生物的制備方法，以白樺脂胺為原料，CDI為縮合劑，DMAP為催化劑，分別和雜環羧酸包括N-Boc-L-脯氨酸、N-Boc-2-哌啶甲酸、N-Boc-3-哌啶甲酸、N-Boc-4-哌啶甲酸、N-Boc-4-哌啶乙酸、N-Boc-4-哌啶丙酸、N-Boc-哌啶-4-丁酸縮合得到如式(B-7)、式(B-8)、式(B-9)、式(B-10)、式(B-11)、式(B-12)和式(B-13)所示白樺脂酸衍生物；然后分別通過三氟化硼乙醚脫除Boc保護基得到如式(B-14)、式(B-15)、式(B-16)、式(B-17)、式(B-18)、式(B-19)和式(B-20)所示白樺脂酸衍生物；所述制備方法的反應路線如下：