[發(fā)明專利]一種以三聯(lián)吡啶衍生物為配體的鉑(II)配合物及合成方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510081161.2
• 申請日: 2015-02-13
• 公開（公告）號: CN104610373A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 金俊飛;黎玉蘭;何松青
• 申請（專利權(quán)）人: 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61P35/00
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種以三聯(lián)吡啶衍生物為配體的鉑(II)配合物及合成方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康和生命的疾病之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，預(yù)計2015年全年死亡人數(shù)達(dá)到900萬人(司玉昌，等。武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2006，15(1)：64-65)，其致死率大約占所有疾病死亡率的第二位，超過20％以上，僅次于心臟血管疾病。由于各個國家工業(yè)規(guī)模的不斷擴(kuò)大和環(huán)境污染等因素的影響，癌癥發(fā)生率快速增長趨勢，因此，開發(fā)出一類或多種新型抗癌藥物是醫(yī)藥領(lǐng)域的重大戰(zhàn)略和熱點(diǎn)方向之一。

自1967年美國密執(zhí)安州立大學(xué)教授Rosenberg?B.和Camp?V.發(fā)現(xiàn)順式二氯二氨合鉑(簡稱順鉑)具有抗癌活性以來(Rosenberg,B.；et?al.Nature,1965,205:698-699.)，鉑類金屬抗癌藥物的合成應(yīng)用和研究得到了迅速的發(fā)展，開辟了金屬配合物抗癌藥物研究的新領(lǐng)域。其中，以順鉑為代表的數(shù)種無機(jī)鉑類抗癌藥物對如卵巢癌、肺癌、宮頸癌、鼻咽癌、前列腺癌、惡性骨腫瘤、淋巴肉瘤等在內(nèi)的多種癌癥類型具有良好的治愈效果，由此，順鉑成為癌癥治療中化療不可缺少的藥物。但是，近年來，在順鉑在臨床治療過程中伴隨著較嚴(yán)重的毒性、耐藥性和胃腸道反應(yīng)等副作用、加上順鉑存在水溶性低，其臨床應(yīng)用受到明顯限制；就這樣驅(qū)使了如卡鉑、奧沙利鉑、樂鉑、庚鉑等毒性或耐藥性更小的藥物進(jìn)入臨床研究階段。值得我們關(guān)注的是，鉑類配合物擁有自身獨(dú)特的優(yōu)勢，如引發(fā)DNA結(jié)構(gòu)或功能的改變，到目前為止這種特性是任何有機(jī)藥物無法超越。因此，功能化、靶向性、高選擇性的鉑類抗腫瘤藥物的設(shè)計將是創(chuàng)新藥物的一個研究方向、研究理念和研究熱點(diǎn)(Bowen,M.L.；et?al.Dalton?Trans.,2009,9928-9236.)，并帶動了無機(jī)藥物化學(xué)的研究。目前，以三聯(lián)吡啶的衍生物作為配體的鉑配合物的抗腫瘤活性仍屬空白。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種新的以三聯(lián)吡啶衍生物為配體的鉑(II)配合物，以及它的合成方法和應(yīng)用。

本發(fā)明所述的以三聯(lián)吡啶衍生物為配體的鉑(II)配合物即三氯·四(二甲基亞砜)合鉑(II)化(一氯·一(4’-(1-奈基)-2,2’,2”,6’-三聯(lián)吡啶)合鉑(II))，其結(jié)構(gòu)式如下式(Ⅰ)所示：

本發(fā)明還提供上述式(Ⅰ)所示的以三聯(lián)吡啶衍生物為配體的鉑(II)配合物的合成方法為：取如下述式(Ⅱ)所示結(jié)構(gòu)的三聯(lián)吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亞砜)合鉑(II)，溶解于極性溶劑中，進(jìn)行配位反應(yīng)，即得到目標(biāo)產(chǎn)物；其中，所述的極性溶劑為水與選自甲醇、乙醇、丙酮和二甲基亞砜中的一種或兩種以上的組合；

本發(fā)明所述方法的合成路線如下：

本發(fā)明所述的合成方法中，所述極性溶劑中水占的體積比為2～40％；其中甲醇和乙醇的濃度都可以是10～100％體積，優(yōu)選25～90％體積。當(dāng)極性溶劑的選擇為水與上述選擇中兩種以上的組合時，它們之間的配比可為任意配比。在具體的溶解步驟中，可將式(Ⅱ)所示結(jié)構(gòu)的三聯(lián)吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亞砜)合鉑(II)分別用極性溶劑溶解(此時，用來溶解式(Ⅱ)所示結(jié)構(gòu)的三聯(lián)吡啶衍生物的極性溶劑最好選用甲醇和/或乙醇)，再混合在一起反應(yīng)；也可將式(Ⅱ)所示結(jié)構(gòu)的三聯(lián)吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亞砜)合鉑(II)混合后再加極性溶劑溶解。在本發(fā)明所述的合成方法中，所述式(Ⅱ)所示結(jié)構(gòu)的三聯(lián)吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亞砜)合鉑(II)的物質(zhì)的量之比通常為1：2～1:100，優(yōu)選為1：2。

本發(fā)明所述的以三聯(lián)吡啶衍生物為配體的鉑(II)配合物在具體合成時，可采用溶液法或溶劑熱法進(jìn)行合成。

當(dāng)采用溶液法合成時，具體包括以下步驟：

1)取如下述式(Ⅱ)所示結(jié)構(gòu)的三聯(lián)吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亞砜)合鉑(II)，溶解于極性溶劑中，得到混合溶液；

2)所得混合溶液置于20℃至極性溶劑的回流溫度范圍內(nèi)反應(yīng)；

3)將所得反應(yīng)物濃縮除去部分溶劑，靜置，析出，分離出固體，即得到目標(biāo)產(chǎn)物。

上述溶液法的步驟1)中，所述極性溶劑的用量可根據(jù)需要確定，通常情況下，0.5mmol的式(Ⅱ)所示結(jié)構(gòu)的三聯(lián)吡啶衍生物和1.0mmol二氯·二(二甲基亞砜)合鉑(II)用10～80mL的極性溶劑來溶解。