[發明專利]一種丁酸阿比特龍的晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201510080879.X
• 申請日: 2015-02-15
• 公開（公告）號: CN104710498A
• 公開（公告）日: 2015-06-17
• 發明（設計）人: 邢乃果;上官彥;鄭德平;陳方露
• 申請（專利權）人: 重慶醫藥工業研究院有限責任公司
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及丁酸阿比特龍的晶型及其制備方法。

背景技術

雄激素對前列腺癌細胞的生長有促進作用，目前，晚期前列腺癌患者一般首選包括藥物和手術在內的去勢治療方法來減少睪丸合成雄激素，但這種治療無法抑制身體其他部位產生雄激素。醋酸阿比特龍（式II）于2011年4月和9月分別在美國及歐洲上市，用于晚期前列腺癌的治療。由于醋酸阿比特龍屬于內分泌治療，能同時抑制睪丸和身體其他部位產生的雄激素，因此相對于目前的常規治療，其具有更好的療效，更低的副作用，開創了抗雄激素治療的新領域。

醋酸阿比特龍通過在體內轉化為阿比特龍（式III）發揮其藥理作用。阿比特龍是一種細胞色素氧化酶P450?(CYP450)c17抑制劑，通過抑制雄激素合成中的關鍵酶——CYP450c17而降低雄激素水平，因此阿比特龍不僅對睪丸還對身體其他部位如腎上腺等產生的雄激素都有抑制作用。

丁酸阿比特龍（Abiraterone?butanoate）為醋酸阿比特龍的同系物，化學名為(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇丁酸酯，結構如式I所示。

WO2014111815A2公開了丁酸阿比特龍，丁酸阿比特龍與醋酸阿比特龍類似，也可在體內轉化為阿比特龍，發揮其藥理作用。目前尚未有關于丁酸阿比特龍的晶型報道，因此對丁酸阿比特龍的晶型的研究具有十分重要的意義。

發明內容

本發明的目的提供了一種丁酸阿比特龍晶型及其制備方法，所述晶型穩定，適合其制劑的制造和使用。

在一實施方案中，本發明的丁酸阿比特龍晶型，在本文中被定義為丁酸阿比特龍晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜包括在2θ值約為9.6°、13.2°、15.4°、16.3°、16.6°、17.3°、21.6°、24.1°、24.9°、26.0°、27.8°±0.2°的位置具有特征峰。

在上述實施方案中，本發明的丁酸阿比特龍晶型A，所述粉末衍射圖基本上具有如圖1所示的特征峰。

在一具體實施方案中，本發明的丁酸阿比特龍晶型A，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ值約為9.6°、12.0°、13.2°、15.4°、16.3°、16.6°、17.3°、20.1°、20.6°、21.6°、21.9°、22.6°、24.1°、24.9°、26.0°、26.5°、27.2°、27.8°、29.3°±0.2°的位置對應有衍射峰。

在另一實施方案中，本發明的丁酸阿比特龍晶型，在本文中被定義為丁酸阿比特龍晶型B，X-射線粉末衍射圖譜包括在2θ值約為9.7°、12.5°、14.7°、16.0°、17.1°、18.0°、20.1°、20.7°、22.7°、23.5°、25.0°、26.2°、28.5°±0.2°的位置具有特征峰。

在上述另一實施方案中，本發明的丁酸阿比特龍晶型B，其X-射線粉末衍射圖譜基本上具有如圖2所示的特征峰。

在另一具體實施方案中，本發明所述的丁酸阿比特龍的晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2θ值約為9.7°、12.5°、13.5°、14.7°、16.0°、17.1°、18.0°、19.5°、20.1°、20.7°、22.1°、22.7°、23.5°、24.3°、24.7°、25.0°、26.2°、27.2°、28.1°、28.5°、29.8°、30.?6°、32.5°、36.7°、38.0°、39.7°的位置對應有衍射峰。

在又一實施方案中，本發明提供了一種制備丁酸阿比特龍晶型A的方法，包括：將丁酸阿比特龍溶于適宜的溶劑中，在攪拌下析晶，分離；或將丁酸阿比特龍分散于適宜的溶劑中，攪拌一段時間后沉淀分離。

在上述又一實施方案中，一方面，本發明的制備丁酸阿比特龍晶型A的方法，包括將丁酸阿比特龍溶于適宜的溶劑中，在攪拌下析晶，分離即得，其中，所述適宜的溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、正庚烷等或它們的混合物，丁酸阿比特龍在溶劑中溶解溫度為0℃到溶劑沸點。

在上述又一實施方案中，另一方面，本發明的制備丁酸阿比特龍晶型A的方法，包括將丁酸阿比特龍分散于適宜的溶劑中，攪拌一段時間后沉淀，分離出固體即得，其中，所述適宜的溶劑包括乙腈、丙酮等或它們的混合物，丁酸阿比特龍分散于適宜的溶劑的溫度為0℃到溶劑沸點。