[發(fā)明專利]含葡萄糖酰胺和吡啶結(jié)構(gòu)的葡萄糖激酶活化劑及其用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510079689.6
• 申請(qǐng)日: 2015-02-13
• 公開（公告）號(hào): CN104610243A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡子洋
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D405/14
• 分類號(hào): C07D405/14;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及2型糖尿病的治療的藥物領(lǐng)域。更具體地講，本發(fā)明涉及對(duì)2型糖尿病有治療作用的一種含葡萄糖酰胺和吡啶基結(jié)構(gòu)的葡萄糖激酶活化劑、其制備方法，以及在制藥上的用途。

背景技術(shù)

糖尿病包含一系列綜合征，其特征為身體不能產(chǎn)生足夠的胰島素或正常使用胰島素。大多糖尿病患者在臨床上可被劃分為胰島素依賴型糖尿病(IDDM)或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)。幾乎所有類型的糖尿病都起因于胰島素分泌和血中濃度減少或組織對(duì)胰島素的反應(yīng)降低(胰島素抵抗)，這通常與和胰島素作用相反的激素(女口高血糖素)水平升高有關(guān)。這些異常情況使碳水化合物、脂類和蛋白代謝發(fā)生變化。該綜合征的標(biāo)志為高血糖癥，其它并發(fā)癥可包括心血管疾病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病變、腎病、皮膚病和胃輕癱。

治療每種這種病癥的主要目標(biāo)是降低和控制血糖水平。在胰島素依賴性糖尿病(IDDM)中，高血糖的降低可減少許多IDDM伴隨的并發(fā)癥的發(fā)生(Diabetes?Control?and?Complications?Trial?Research?Group,New?England?J.Med.,1993,329,977-986)。例如，通過高強(qiáng)度的胰島素治療嚴(yán)密控制血糖水平可使每個(gè)IDDM患者的機(jī)網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病變的發(fā)生減少50％以上。這些發(fā)現(xiàn)與在IDDM和NIDDM中見到的病理學(xué)相似性一起表明控制血糖水平可在NIDDM患者中產(chǎn)生類似的益處(American?Diabetes?Association,Diabetes?Care,1998,21,S88-90)。

已經(jīng)嘗試了幾種治療高血糖癥的方法。I型糖尿病患者接受胰島素。在II型糖尿病患者中，胰臟可分泌胰島素，但其量不足以克服內(nèi)在的胰島素抵抗疾病。給予藥物如二甲雙孤、格列酮類可至少部分緩和政島素抵抗，但這些藥物不能促進(jìn)胰島素分泌。據(jù)顯示，用某些磺酰脲治療可通過影響離子通道來促進(jìn)胰島素分泌，但是，由該類藥物引起的胰島素不是葡萄糖依賴性的或甚至是葡萄糖敏感性的，這種治療實(shí)際上會(huì)增加明顯的低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)。DPP-IV抑制劑，如GLP或GLP類似物(如Exedin)，可通過腸促胰島素機(jī)制促進(jìn)cAMP在β細(xì)胞中分泌，給予這種藥物可促進(jìn)胰島素以葡萄糖依賴性方式釋放。但是，即使采用這些有效的治療，還是很難嚴(yán)密控制NIDMM患者的血糖水平使其符合美國糖尿病協(xié)、會(huì)所推薦的指導(dǎo)方針。因此，非常需要可充分進(jìn)行血糖控制的新型治療方法。

血糖控制的可能的方法包括提高葡萄糖從血液中的清除率和加快葡萄糖儲(chǔ)存或利用的這率。葡萄糖通過特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入大多數(shù)細(xì)胞，其中葡萄糖在被己糖激酶催化的反應(yīng)中被磷酸化形成葡萄糖-6-磷酸。在細(xì)胞中，葡萄糖-6-磷酸具有幾種命運(yùn)之一：通過糖酵解途徑被降解，轉(zhuǎn)化為湯原，或通過戊糖磷酸途徑被氧化。

葡萄糖激酶(GK)是四種類型的哺乳動(dòng)物己糖激酶之一(己糖激酶IV)，在血糖穩(wěn)定中起著重要的作用。葡萄糖激酶主要位于肝臟和胰臟β細(xì)胞中，其中所表達(dá)的有幾種類型的葡萄糖激酶：由于不同的剪接方式，這些類型在15N未端氨基酸的序列不同，但它們的酶性質(zhì)基本相同。葡萄糖激酶還在下丘腦的神經(jīng)元表達(dá)。

與其它三種己糖激酶的酶活性不同(1、II、III)，它們?cè)谄咸烟菨舛?mM以下就達(dá)到飽和，而葡萄糖激酶對(duì)葡萄糖的Km為8mM，其接近于生理學(xué)葡萄糖水平(5mM)。因此，在較低葡萄糖水平下，與在肝中相比，葡萄糖更快地在腦、肌肉和其它外用組織中利用一一通過己糖轉(zhuǎn)化而不是葡萄糖激酶。在較高的葡萄糖水平下，如餐后或營養(yǎng)過度時(shí)(餐后葡萄糖水平可超過10-15mM)，葡萄糖激酶介導(dǎo)的葡萄糖代謝在肝臟和胰臟中加速進(jìn)行。此外，己糖激酶I、II和III被高濃度的葡萄糖-6-磷酸抑制，葡萄糖利用率降低，而即使在高水平的葡萄糖·磷酸下，葡萄糖激酶會(huì)繼續(xù)催化葡萄糖的利用。