[發(fā)明專利]阿哌沙班晶型γ及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510078312.9
• 申請日: 2015-02-13
• 公開（公告）號: CN104672233A
• 公開（公告）日: 2015-06-03
• 發(fā)明（設計）人: 哈婧;張叢;王輝;尚振華;王江霞
• 申請（專利權）人: 河北科技大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 石家莊冀科專利商標事務所有限公司 13108
• 代理人: 趙紅強

技術領域

本發(fā)明涉及一種阿哌沙班的晶體形式，尤其是一種阿哌沙班晶型γ及其制備方法。

背景技術

阿哌沙班（Apixaban），化學名：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，美國化學文摘登記號CAS：503612-47-3，具有下式A所示的結構式。阿哌沙班是第三個批準上市的口服Ⅹa因子直接抑制劑，由輝瑞和百時美施貴寶聯(lián)合開發(fā)，用于擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成。由于其藥物安全性好、藥物相互作用的可能性小及其多種消除方式，有望用于患有肝病或腎臟功能損傷的特殊人群。

目前報道的文獻中，WO?2003049681、US?20060069258、WO?2010030983、CN?101967145、CN?104045637等相繼公開了阿哌沙班的制備方法；US?20060160841?首先公開了阿哌沙班的非溶劑晶型N-1和二水合物晶型H2-2，并在US?20060069258公開了晶型N-1和晶型H2-2的具體晶體表征參數(shù)。另外，已經報道的關于阿哌沙班的晶型有：WO?2013119328（I，II，III-型，DF-1型）；CN?103360391（β-型）；US?20070203178（DMF-5型，F(xiàn)A-2型）；WO?20121683364（α-型）；CN?103833755（B-型）；CN?103539795（I，II，III，IV，V-型，無定形）；CN103830199（R型）。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質量與臨床療效的重要因素之一，因此阿哌沙班多晶型及其制備技術對于阿哌沙班作為藥物應用具有非常重要的意義。

發(fā)明內容

本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種新晶體形式的阿哌沙班晶型γ；本發(fā)明還提供了一種阿哌沙班晶型γ的制備方法。

為解決上述技術問題，本發(fā)明所采取的技術方案是：使用Cu-Kα輻射，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在7.48±2°，12.74±2°，16.26±2°，16.94±2°，18.36±2°，20.08±2°，20.46±2°，21.48±2°，22.06±2°處有衍射峰。

優(yōu)選的，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在7.48±2°，12.74±2°，13.88±2°，16.26±2°，16.94±2°，18.36±2°，19.52±2°，20.08±2°，20.46±2°，21.36±2°，21.48±2°，22.06±2°，22.82±2°，23.82±2°，23.90±2°，24.72±2°，25.58±2°，26.94±2°處有衍射峰。

更優(yōu)選的，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在6.5±2°，7.48±2°，8.08±2°，10.02±2°，11.58±2°，12.26±2°，12.74±2°，13.88±2°，14.50±2°，15.60±2°，16.26±2°，16.94±2°，17.78±2°，18.36±2°，18.78±2°，19.52±2°，20.08±2°，20.46±2°，21.36±2°，21.48±2°，22.06±2°，22.82±2°，23.82±2°，23.90±2°，24.72±2°，25.58±2°，26.94±2°處有衍射峰。

本發(fā)明差示掃描量熱分析檢測在215～287℃和302～452℃范圍內有吸熱峰，且在452～655℃先后出現(xiàn)吸熱峰和放熱峰。

優(yōu)選的，其差示掃描量熱分析檢測在452～503℃和503～655℃分別出現(xiàn)吸熱峰和放熱峰。

更優(yōu)選的，其差示掃描量熱分析檢測在239.97±2℃和410.98±2℃處有吸熱峰，且在496.14±2℃和521.95±2℃處分別出現(xiàn)吸熱峰和放熱峰。

本發(fā)明方法的步驟為：（1）將阿哌沙班加入有機溶劑中，加熱至110～120℃溶解，得到阿哌沙班有機溶劑溶液；有機溶劑為1,3-丙二醇，阿哌沙班與有機溶劑的質量體積比1:5～50（g/mL）；

（2）將阿哌沙班有機溶劑溶液自然降溫至析出晶體，加入水，繼續(xù)攪拌析晶；繼續(xù)攪拌析晶的溫度為0～30℃，時間為0.5～10h；加水時體系的溫度為30～80℃，水與1,3-丙二醇的體積比為1.0～1.5:1；

（3）過濾、真空干燥，得阿哌沙班晶型γ。

進一步的，所述步驟（1）中，阿哌沙班與有機溶劑的質量體積比為1:5～15（g/mL）。