[發(fā)明專利]一種高哌嗪的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510077009.7
• 申請日: 2015-02-12
• 公開（公告）號: CN104744382B
• 公開（公告）日: 2017-09-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 暢水平
• 申請（專利權(quán)）人: 渭南暢通藥化科技有限公司
• 主分類號: C07D243/08
• 分類號: C07D243/08
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責(zé)任公司61200
• 代理人: 陸萬壽

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種應(yīng)用廣泛的中間體制備方法，具體涉及合成高哌嗪的新工藝。

背景技術(shù)

高哌嗪不僅可廣泛應(yīng)用于精細(xì)化工領(lǐng)域，如抗氧劑、發(fā)泡劑、化妝品乳化劑、高能量密度材料等，同時高哌嗪還是一種重要的藥物合成中間體，通過對其結(jié)構(gòu)修飾和改造，在過敏、炎癥、精神病等病癥具有良好療效，主要用于鹽酸法舒地爾、高哌嗪鹽酸鹽、賽克利嗪、卡馬西平、喹諾酮和氯環(huán)嗪等藥物的生產(chǎn)。因此，高哌嗪市場需求巨大，具有良好的應(yīng)用前景。

1961年，Poppeludorf等報(bào)道以N-(2-氰乙基)乙二胺為原料，葛德勒G-49A為催化劑，在氫氣的加壓下，N-(2-氰乙基)乙二胺加氫環(huán)合反應(yīng)得到高哌嗪，收率為32.4％(Poppeludorf.Fand R.C.Mjerly,A Novel Synthesis of Homopiperazine and Its Mono-methyl Deriva-tives[J].J.Org.Chem.,1961,26(1):131-134.)，該工藝的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)時間短，副產(chǎn)物少，但由于壓力高，介質(zhì)為易爆氣體，操作不易控制，設(shè)備要求苛刻。

1962年，Ichikawa F.Y等報(bào)道(US:3040029)以N-(2’-氨乙基)丙二胺為原料，通過亞胺分子內(nèi)環(huán)化作用脫去一分子的氨形成不飽和化合物再進(jìn)過催化加氫還原成高哌嗪，產(chǎn)率32％。該工藝雖然工藝簡單，但原料消耗高，需要在高溫高壓條件下進(jìn)行，設(shè)備要求高。

2006年，Dezhi L.等報(bào)道以N-(β-羥基)-1,3-丙二胺為原料，以Cu-Cr-Ba-Al為催化劑，在高溫高壓反應(yīng)釜中環(huán)合得到高哌嗪，收率90％(Hefang.W,Ligng.C,Dezhi L,et al.A continuous process for the synthesis of homo-piperazine catalyzed by Cu-based catalysts[J].Reaction Kinetics and Catalysis Letters 2006,89(2):201-208.)。該反應(yīng)收率高，但條件苛刻，催化劑不易制備，且原料價格較高，反應(yīng)后催化劑與反應(yīng)產(chǎn)物不易分離。

2006年，王道林等報(bào)道以乙二胺為原料，經(jīng)磺酰化、環(huán)化、酸性脫磺酰化三步反應(yīng)合成高哌嗪，總收率可達(dá)78％。該合成方法中，在第一步的乙二胺磺酰化時，通過加入相轉(zhuǎn)移催化劑可使產(chǎn)物收率得到顯著改善，收率為86％。在第二步的環(huán)化反應(yīng)中選用NaH/DMF反應(yīng)體系。最后在HBr/HAc/PhOH酸性反應(yīng)條件下以91％的收率脫去磺酰基得到了最終產(chǎn)物高哌嗪。結(jié)果表明，這是一條原料易得，操作簡便，較高收率得到高哌嗪的合成工藝路線，具有一定的工業(yè)化應(yīng)用前景(王道林,錢建華,劉琳等.高哌嗪的新合成方法[J].化學(xué)試劑,2006,28(5):311-312.)。然而，該工藝操作較復(fù)雜，環(huán)合時使用了易爆的氫化鈉。

因此，現(xiàn)有的高哌嗪合成工藝路線仍然較長，導(dǎo)致總收率較低、最終產(chǎn)品的純度不高。本發(fā)明對高哌嗪的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)優(yōu)化，提供了一種生產(chǎn)工藝操作簡單，節(jié)約成本，便于大生產(chǎn)，且可以得到高純度、高收率的高哌嗪的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，解決了現(xiàn)有合成工藝繁雜，反應(yīng)條件苛刻、總收率較低、最終產(chǎn)品的純度不高的技術(shù)問題，提供一種可以得到高純度、高收率的高哌嗪的合成方法。

本發(fā)明公開了高哌嗪合成路線圖，見附圖1。

如附圖1所示，本發(fā)明公開的合成高哌嗪的方法是以乙二胺為原料，在正丁醇溶劑中與對甲苯磺酰氯酰化反應(yīng)得到N,N’-二對甲苯磺酰基乙二胺，產(chǎn)物無需從反應(yīng)液中分離，直接在氫氧化鈉作用下，與溴氯丙烷環(huán)合反應(yīng)得到N,N’-二對甲苯磺酰基高哌嗪，然后在氫溴酸和苯酚作用下脫磺酰基得到高哌嗪氫溴酸鹽，最后經(jīng)氫氧化鈉游離、甲苯帶水得到高純度的高哌嗪。

本發(fā)明公開的合成高哌嗪的方法包括以下步驟：

(1)第一步：取乙二胺和正丁醇與對甲苯磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)，再加入50％氫氧化鈉，攪拌，加熱回流，再加入溴氯丙烷和50％氫氧化鈉溶液，發(fā)生反應(yīng)1-3小時，離心，得到N,N’-二對甲苯磺酰基高哌嗪；

(2)第二步：依次將苯酚、氫溴酸和N,N’-二對甲苯磺酰基高哌嗪投入反應(yīng)罐內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，減壓濃縮，除去剩余的苯酚和氫溴酸，加入乙醇，離心，得到高哌嗪氫溴酸鹽；