[發明專利]一種恩格列凈微晶纖維素組合物的制備方法

有效

• 申請號: 201510073453.1
• 申請日: 2015-02-12
• 公開（公告）號: CN104586803B
• 公開（公告）日: 2019-11-22
• 發明（設計）人: 彭俊清;余慧;曹宇;陳浩;胡功允
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/48;A61K9/00;A61K31/7048;A61K47/38;A61P3/10
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本發明提供了一種恩格列凈微晶纖維素組合物的制備方法，即將恩格列凈和微晶纖維素混合，得到恩格列凈和微晶纖維素混合物；將該混合物加熱，使恩格列凈熔融，并攪拌混合物，冷卻得到恩格列凈微晶纖維素組合物。通過本發明方法制備的恩格列凈組合物質量穩定可控，溶出迅速。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體的涉及到一種恩格列凈微晶纖維素組合物的制備方法。

背景技術

II型糖尿病成為日益流行的疾病，其高頻率的并發癥(如糖尿病足，目盲，腎衰竭等)不僅影響到患者的生活質量，并且有可能導致壽命的縮短。

恩格列凈（empagliflozin）片是一種口服的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（SGLT-2）的抑制劑。SGLT-2是主要負責從腎小球濾液中再吸收葡萄糖進入體循環的運輸者，通過抑制SGLT-2，恩格列凈減少了腎對濾過葡萄糖的再吸收，并降低了葡萄糖的腎閾值，從而增加了尿糖的排泄。本品用于型糖尿病成人患者的血糖控制，由勃林格殷格翰公司和禮來公司共同研發，已于2014年6月獲得歐盟批準，2014年8月獲得美國FDA批準。

恩格列凈的化學名稱為：(1S)-1,5-脫水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇。

恩格列凈是白色至淺黃色，無吸濕性粉末。極微溶于水，難溶于甲醇，微溶于乙醇和乙腈，可溶于50%乙腈水溶液，幾乎不溶于甲苯。

不論何種性質的藥物，也不論通過何種途徑給藥，都必須具有一定的溶解度，因為藥物必須處于溶解狀態才能被吸收。因此對于恩格列凈這種溶解性差，往往需要通過特定技術增加藥物的溶解度。

鑒于該藥物溶解性欠佳，需要對藥物進行粉碎后再進行片劑或膠囊等固體口服制劑的生產。專利CN102387783A公開了一種制備恩格列凈片的制備方法，通過控制恩格列凈原料的粒徑以達到提高溶出度的效果，特別是達到較小的顆粒度可以達到良好的溶出效果。而達到該顆粒度需要對藥物進行微粉化，這需要專門的機械粉碎或氣流粉碎設備，生產上比較繁瑣，降低了生產效率。另外藥物在微粉化過程中，藥物易漂浮在空氣中，導致生產工人和藥物的接觸面積大大增加，因此需要特殊的防護設備，否則對工人的身體健康來說也是不利的，并且當環境中粉塵量增加到一定程度時，易造成爆炸，對生產來說也有一定的安全隱患。

因此仍有必要提供一種方法，避免使用氣流粉碎設備，又能提高藥物的溶解度，適合商業化生產。

發明內容

本發明提供了一種恩格列凈微晶纖維素組合物的制備方法，將恩格列凈與微晶纖維素通過熱熔造粒技術制備成恩格列凈微晶纖維素組合物，恩格列凈經過處理制備成恩格列凈微晶纖維素組合物后，發明人發現在該組合物中恩格列凈具有較好的溶解速度。其溶解速度明顯快于未經過該工藝處理后的藥物。

恩格列凈微晶纖維素組合物在該制備過程中需要加熱熔融，對投料的恩格列凈的粒徑沒有太多限制，因此無需對恩格列凈進行氣流粉碎，這大大降低了原料生產的工藝和成本。

微晶纖維素廣泛用于藥物制劑，主要在片劑或膠囊劑中作為黏合劑或稀釋劑。它是一種純化的，部分解聚的纖維素，白色，無臭，無味，由多孔微粒組成的晶體粉末。

本發明將恩格列凈與微晶纖維素混合，加熱使恩格列凈熔融，在攪拌條件下，恩格列凈以液態形式覆蓋在微晶纖維素表面，冷卻后藥物凝固在微晶纖維素表面。由于恩格列凈熔融后覆蓋在微晶纖維素表面，相當于增加了恩格列凈的比表面積，因此可以促進藥物的溶出速度。

恩格列凈的熔點為150℃。微晶纖維素的炭化溫度在260℃以上。在加熱熔融過程中，可以選擇烘箱或帶加熱夾套的高剪切混合制粒機實現。溫度設定到能保證恩格列凈熔融即可，一般可設定溫度為160-200℃。