[發明專利]一種阿瑞匹坦膠囊

有效

• 申請號: 201510058515.1
• 申請日: 2015-02-04
• 公開（公告）號: CN104586814B
• 公開（公告）日: 2017-11-10
• 發明（設計）人: 張貴民;秦守剛;崔召元
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/5377;A61K47/04;A61P1/08
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種阿瑞匹坦膠囊。

背景技術

阿瑞匹坦(aprepitanl)是目前上市用于止吐的NK-1受體拮抗劑。NK-1受體是速激肽(NKA)P物質(SP)的結合位點，位于腦干嘔吐中樞和胃腸道。動物試驗證明SP能誘發嘔吐。而特異性阻斷該受體的藥物能預防所有致吐刺激物(包括順鉑)導致的嘔吐。阿瑞匹坦是NK-1受體阻滯劑，通過與NK-1受體(主要存在于中樞神經系統及其外圍)結合來阻滯P物質的作用。阿瑞匹坦可以通過血腦屏障，占領大腦中的NK-1受體，具有選擇性和高親和性，而對NK-2和NK-3受體親和性很低。阿瑞匹坦是唯一一個已經上市的NK-1受體藥物。其止吐完全控制率比5-羥色胺受體拮抗劑類藥物提高了14.98％。

阿瑞匹坦在水中幾乎不溶，在pH2～10時阿瑞匹坦在水中的溶解度很低為3～7μg/ml，pH 7.0時的LogP為4.8。存在溶解速度慢、體外溶出度低、生物利用度低的缺點，對藥物的吸收有一定的影響。為了提高阿瑞匹坦的溶出度，一般采用在處方中加入大量表面活性劑的方法，此方法雖然可增加阿瑞匹坦的溶出度，但大量表面活性劑給人體帶來大量的毒副作用。因而尋求一種無毒的方法來增加阿瑞匹坦的溶出度，提高阿瑞匹坦生物利用度的方法迫在眉睫。

相對而言，阿瑞匹坦稍親油，略溶于乙醇和乙酸異丙酯，微溶于乙腈，依據生物藥劑學分類(BCS)，阿瑞匹坦應歸屬于BCS IV類。為了增加其水溶性，進而增加其口服生物利用度，WO2003049718中首次公開了含阿瑞匹坦的納米粒組合物，其中阿瑞匹坦的表面吸附了表面穩定劑，從而使得粒徑小于1000nm。實施方案中提供的制備方法具體為將活性成分阿瑞匹坦分散在液體分散介質中，并在研磨介質和表面穩定劑的存在下，采用機械方法濕法碾磨，來降低活性成分的平均粒徑，然后從研磨介質中分離所得的納米組合物。雖然采用濕法研磨可以顯著減小平均粒徑，達到幾百納米，從而增加其水溶性。CN103251556A公開了一種阿瑞吡坦納米混懸劑及其制備方法，也是將藥物粒子控制在納米級別。這些現有技術，其制備工藝比較麻煩，比如必須從研磨介質中分離所得到的納米顆粒，耗時耗能，不易于放大生產。此外，采用濕法研磨無法生產粒徑小于100納米的顆粒。

專利CN102525880A提供了一種阿瑞匹坦固體分散組合物及其制備方法，還包括將該固體分散組合物進一步制備成為藥物組合物。其含有阿瑞匹坦和至少一種水溶性聚合物，阿瑞匹坦在水溶性聚合物中均勻分散。該發明采用熱熔擠出法制備固體分散體，對藥物穩定性有較大影響，而且從該發明的實施效果來看，15min僅溶出83％左右，并未完全溶出。

現有技術均未能提供一種溶出度高，制備工藝簡單的阿瑞匹坦制劑。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供一種阿瑞匹坦膠囊及其制備方法。發明人將固體分散體技術與增溶劑和吸附劑結合，首先制備固體分散體増溶藥物，將藥物的分散體溶液用氣相二氧化硅吸附，再與藥學上可接受的輔料混合均勻，粉末直接填充膠囊，所得制劑溶出迅速，制備工藝簡單。

具體而言，本發明是通過如下技術方案實現的：

本發明提供了一種阿瑞匹坦膠囊，含有阿瑞匹坦、羥丙基纖維素、二乙二醇單乙基醚、氣相二氧化硅和其他藥學上可接受的填充劑、崩解劑、潤滑劑。所述的阿瑞匹坦膠囊，阿瑞匹坦與二乙二醇單乙基醚的重量比為1:3～5；優選地，重量比為1:3。

所述的阿瑞匹坦膠囊由如下方法制備而成：阿瑞匹坦溶解在二乙二醇單乙基醚中，加入羥丙基纖維素，攪拌使溶解；再加入氣相二氧化硅吸附，然后和其他藥學上可接受的填充劑、崩解劑、潤滑劑混合均勻，充填膠囊。

所述的阿瑞匹坦膠囊，阿瑞匹坦與羥丙基纖維素的重量比為1:1～3。優選地，重量比為1:2。

所述的阿瑞匹坦膠囊，阿瑞匹坦與氣相二氧化硅的重量比為1:18～28。優選地，重量比為1:24。

所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的一種或多種。

所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。

所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉、二氧化硅中的一種或多種。

本發明與現有技術相比，藥物溶出速度快，工藝簡單，不需要添加表面活性劑，也不需要微粉化處理。加速試驗結果表明，本發明制備的阿瑞匹坦膠囊溶出度較好。

具體實施方式