[發(fā)明專利]一種伊曲康唑制劑的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510057090.2
• 申請(qǐng)日: 2015-02-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104688536A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-06-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 殷學(xué)治;琳達(dá).莎倫.戴恩特里;丁盛;丹尼爾.馬克.萊杰;王兵;趙雯雯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州制藥廠有限公司;科瑞思特制藥有限公司
• 主分類號(hào): A61J3/00
• 分類號(hào): A61J3/00;A61K31/496;A61K9/48;A61P31/10;A61P33/02;A61P31/04
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 李紀(jì)昌

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種伊曲康唑高效制劑的制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)

伊曲康唑?yàn)槿蝾惖目拐婢帲?988年上市，既可抗真菌，又可抗細(xì)菌和某些原蟲(chóng)，對(duì)念珠菌、曲霉菌、隱球菌、組織細(xì)胞質(zhì)菌、芽生菌都有效。伊曲康唑具有強(qiáng)親脂性，極難溶于水，在中性pH值下其水溶液的飽和溶解度＜1ng/mL，在pH＝1的鹽酸溶液中飽和溶解度為6μg/mL。根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，伊曲康唑?qū)儆诘湫偷腎I類藥物，其口服生物利用度由藥物在胃腸道中的溶解速率決定。由于伊曲康唑難溶于水，使得其在胃腸道中的溶解速率小，口服生物利用度低；同時(shí)難以做成藥物含量高的注射液，用藥量大。

斯皮仁諾(SPORANOX，主要成分為伊曲康唑)注射液、口服液和膠囊是目前商品化的伊曲康唑制劑。注射液和口服液通過(guò)將伊曲康唑與2-羥丙基-β-環(huán)糊精絡(luò)合增加其溶解性，但是2-羥丙基-β-環(huán)糊精主要經(jīng)過(guò)腎臟消除，所以對(duì)于嚴(yán)重腎功能障礙的患者，其消除時(shí)間會(huì)大幅延長(zhǎng)，可能導(dǎo)致蓄積中毒。另外，據(jù)報(bào)道，盡管臨床相關(guān)性尚不清楚，但是在2-羥丙基-β-環(huán)糊精的大鼠致癌研究中發(fā)現(xiàn)，2-羥丙基-β-環(huán)糊精可導(dǎo)致胰腺癌。對(duì)斯皮仁諾膠囊的研究則發(fā)現(xiàn)其口服生物利用度個(gè)體差異大，受服用者胃酸分泌狀況和飲食狀況影響明顯。因此，尋求一種高效、低毒、生物利用度高且穩(wěn)定的制劑已成為伊曲康唑制劑研發(fā)的熱點(diǎn)。

為了克服伊曲康唑的難溶性、生物利用度低以及市售制劑存在的問(wèn)題，國(guó)內(nèi)外研究機(jī)構(gòu)從制劑的方式入手，運(yùn)用現(xiàn)代給藥技術(shù)做了一系列嘗試，將伊曲康唑制成靜脈乳劑、自乳化劑以及聚合物膠束，達(dá)到增溶效果。但是各種劑型還存在一些問(wèn)題，例如自乳化劑處方中含有一定量的濃鹽酸，直接服用會(huì)對(duì)消化道產(chǎn)生損傷，需要進(jìn)一步借助制劑手段固態(tài)化將其包裹以后才能口服使用；對(duì)于聚合物膠束使用的高分子聚合物及其在體內(nèi)降解后的產(chǎn)物是否安全也未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

通過(guò)減小粒度可以改進(jìn)非水溶性藥物的溶解性。超臨界流體結(jié)晶技術(shù)是制備微米藥物的新方法，其原理是利用超臨界流體如二氧化碳等與藥物溶液在超臨界狀態(tài)下混合從噴嘴噴出，在幾十微秒內(nèi)形成微米級(jí)微粒，通過(guò)調(diào)節(jié)壓力、溫度、流量、濃度等參數(shù)，可以控制藥物粒度、晶型。超臨界流體結(jié)晶技術(shù)還能使藥物與高分子輔料形成微米級(jí)復(fù)合微粒，保證了藥物的溶解度，從而保證了藥物的療效，且復(fù)合顆粒具有較好的晶體穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是通過(guò)運(yùn)用超臨界流體結(jié)晶技術(shù)來(lái)制備伊曲康唑高效制劑，從而提高藥物的生物利用度和療效，避免使用表面活性劑，減小藥物的毒副作用。

本發(fā)明提供了一種伊曲康唑制劑的制備方法，包括下列四個(gè)步驟：

1)混合溶液的配制：在伊曲康唑和L-抗壞血酸的混合物中加入甲醇和二氯甲烷的混合溶劑，溶解后，加入羥丙甲纖維素及普朗尼克F-127，再加入二氯甲烷，使完全溶解；

2)二氧化碳進(jìn)料：將鋼瓶?jī)?nèi)的二氧化碳通過(guò)壓力調(diào)節(jié)閥輸入超臨界流體結(jié)晶設(shè)備體系的高壓結(jié)晶釜內(nèi)；

3)復(fù)合微粒析出：將步驟1)得到的溶液經(jīng)超臨界流體結(jié)晶設(shè)備體系的噴嘴噴入高壓結(jié)晶釜內(nèi)，復(fù)合微粒從溶液中析出并收集于高壓結(jié)晶釜的底部；

4)將得到的復(fù)合微粒裝膠囊。

所述步驟1)中伊曲康唑占膠囊內(nèi)容物的重量百分比為30-55％。

所述步驟1)中甲醇和二氯甲烷的體積比為1∶1-9。

所述步驟2)中二氧化碳流速為10-50ml/min。

所述步驟2)中壓力為50-130Bar。

所述步驟3)中溶液流速為0.1-3ml/min。

本發(fā)明的有益效果：(1)本發(fā)明的制備方法制得的伊曲康唑制劑從X-粉末衍射和電子顯微鏡掃描數(shù)據(jù)、體外溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)都優(yōu)于市售的斯皮仁諾膠囊。(2)本發(fā)明避免使用表面活性劑，減小藥物的毒副作用。(3)本發(fā)明提供了一種高效、低毒、生物利用度高的伊曲康唑高效制劑，為廣大患者提供了更安全有效的選擇，避免了伊曲康唑在體內(nèi)不起效的弊端，是伊曲康唑制劑的一個(gè)重大革新。

附圖說(shuō)明

圖1為超臨界流體結(jié)晶設(shè)備的示意圖；

圖2為伊曲康唑原料藥和高效制劑的X-粉末衍射和電子顯微鏡掃描圖譜；

圖3為市售斯皮仁諾膠囊和高效制劑在PH值1.0的溶液中溶出曲線；

圖4為市售斯皮仁諾膠囊和高效制劑在狗體內(nèi)的藥時(shí)曲線。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步解釋或理解本發(fā)明的內(nèi)容。