[發明專利]一種由肝素鈉粗品生產依諾肝素鈉的方法

有效

• 申請號: 201510056905.5
• 申請日: 2015-02-03
• 公開（公告）號: CN104558252B
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 劉建芬;任風芝;張雪霞;段寶玲;李寧;魏松波;陳書紅;李麗紅;張靜巖;高任龍
• 申請（專利權）人: 華北制藥華坤河北生物技術有限公司
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種由肝素鈉粗品生產依諾肝素鈉的方法，其特征在于該方法包括以下步驟：

1)肝素鈉精品的制備：肝素鈉粗品用純化水溶解后加入氯化鈉，同時調節pH值為8.5～9.0，進行鹽解，鹽解液離心，得肝素鈉預處理液；所得肝素鈉預處理液溫度降至28～32℃，加入雙氧水，然后加至強堿型陰離子交換樹脂柱中吸附、洗滌、洗脫，收集肝素鈉洗脫液，其中，在樹脂吸附時同時氧化，在樹脂純化時同時脫色，一步完成除雜脫色；洗脫液調節pH值至5.5～6.0后經超濾、凍干得到肝素鈉精品；

其中所述純化水，純化水加入體積和肝素鈉粗品重量的比為8～10ml/g；所述氯化鈉加入量和純化水用量體積的比為1/100～2/100g/ml；鹽解溫度為50℃～60℃，鹽解時間為2～3小時；

其中所述雙氧水，加入量為肝素鈉預處理液體積的1％～2％，為體積與體積比；

其中所述強堿型陰離子交換樹脂為OC1074或FPA-98；

其中所述吸附，吸附速度為每小時0.05～0.06倍樹脂柱體積；所述洗滌，洗滌所用溶液為5.5％～6.0％的氯化鈉溶液，洗滌速度為每小時0.5倍樹脂柱體積；所述洗脫，洗脫所用溶液為12％的氯化鈉溶液，洗脫速度為每小時0.05～0.06倍樹脂柱體積；

其中，所述洗滌，洗滌至吸光度A_260nm≤0.20、A_280nm≤0.20時，用12％氯化鈉溶液洗脫，檢測下柱液折光，當折光大于5.5時開始收集洗脫液；

2)成鹽：將肝素鈉精品溶于純化水制成肝素鈉精品水溶液，將芐索氯銨溶于純化水制成芐索氯銨水溶液，將兩種溶液以1∶2～3∶4的體積比混合后在室溫進行反應，反應結束后離心，洗滌沉淀物、干燥得肝素季銨鹽；

3)酯化：將肝素季銨鹽用二氯甲烷溶解后加入氯化芐，在30～35℃下進行酯化，酯化結束后冷卻至室溫，加入甲醇，分離沉淀并用甲醇洗滌、干燥得肝素芐酯；

4)解聚：肝素芐酯用水溶解，向溶液中加入氫氧化鈉，在50～60℃下進行解聚反應，反應結束加入甲醇沉淀，分離沉淀得肝素解聚產物；

5)氧化：肝素解聚產物用純化水溶解，調節pH為8.5～10.0，加入雙氧水進行氧化脫色；

6)醇沉、凍干：將氧化脫色后的溶液用甲醇沉淀，分離沉淀，沉淀用純化水溶解后凍干得依諾肝素鈉。

2.根據權利要求1所述的方法，其中步驟2)中所述肝素鈉精品水溶液是按每克肝素鈉精品加入10～12ml純化水溶解所得，芐索氯銨水溶液是按每克芐索氯銨加入8～10ml純化水溶解所得；成鹽反應時間為1～2小時。

3.根據權利要求1所述的方法，其中步驟2)中所述干燥為減壓干燥，溫度50℃～55℃，真空度為-0.1～-0.09Mpa，干燥時間40～60小時。

4.根據權利要求1所述的方法，其中步驟3)中二氯甲烷用量為每克肝素季銨鹽加入3～5毫升二氯甲烷，氯化芐加入量為每克肝素季銨鹽加入1毫升氯化芐；酯化時間為25～30小時；所述干燥是指干燥溫度為40℃～45℃的減壓干燥，真空度為-0.1～-0.09Mpa，干燥時間10小時～15小時。

5.根據權利要求1所述的方法，其中步驟4)中所述肝素芐酯用水溶解，水的加入量為每克肝素芐酯加入20ml水溶解，所述氫氧化鈉用量為肝素芐酯重量的8～10％，解聚時間為1～1.5小時。

6.根據權利要求1所述的方法，其中步驟5)中所述雙氧水用量體積為純化水體積的1％～1.5％。

7.根據權利要求1所述的方法，其中步驟6)中甲醇在溶液中濃度為75％～80％。