[發明專利]一種由肝素鈉粗品生產那屈肝素鈣的方法

有效

• 申請號: 201510055868.6
• 申請日: 2015-02-03
• 公開（公告）號: CN104558250B
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 段寶玲;任風芝;張雪霞;陳書紅;高任龍;魏松波;劉建芬;李寧;李麗紅;米文強
• 申請（專利權）人: 華北制藥華坤河北生物技術有限公司
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于生化原料藥生產技術領域，具體涉及一種由肝素鈉粗品生產那屈肝素鈣的方法。

背景技術

那屈肝素鈣是一種低分子肝素鈣鹽，通過對豬腸粘膜來源的肝素進行亞硝酸解聚后分級，選擇性的去除大部分分子量小于2000的糖鏈而獲得。由一系列未被完全定性的復雜寡糖組成，非還原端主要由2-O-硫-α-L-艾杜糖醛酸組成，還原端主要由6-O-硫-2，5-脫水-D-甘露醇組成。其重均分子量應為3600～5000。按干燥品計算，抗Xa因子活性為95IU/mg～130IU/mg，抗Xa因子效價與抗IIa因子效價比為2.5～4.0。那曲肝素鈣臨床上可以用于預防靜脈血栓栓塞性疾病，治療已形成的深靜脈血栓，在血液透析中預防體外循環中的血凝塊形成。

目前，那屈肝素鈣的通常生產方法是以精品肝素鈉為原料，通過亞硝酸鹽降解，再經還原、轉鈣、過濾等制成，難以從原料源頭控制最終成品質量。在生產過程中，肝素鈉的質量對那屈肝素鈣終產品有很大影響。這是因為肝素鈉分子結構異常復雜，分子量難以固定，不同工藝來源的肝素鈉直接影響那屈肝素鈣的產品質量。那屈肝素鈣的結構與組成比較復雜，在結構確認和質量標準控制上存在一定的不確定性，因而起始原料和生產過程的研究與控制就必須嚴格，且原料對后期那屈肝素鈣成品的分子量分布有直接影響。因此開發從肝素鈉粗品直接生產那屈肝素鈣的新工藝可以從源頭和工藝控制原料質量，更有效保證產品質量，在此前提下，盡可能降低能耗、減少環保壓力仍是本領域技術人員需要解決的問題。

CN104163878A提供了一種從肝素鈉粗品生產那曲肝素鈣的方法，通過離心、氯化鈣鹽析轉鈣、醋酸鈣鹽析轉鈣，所得肝素鈉用于生產那曲肝素鈣：經降解還原醇沉后，再經氯化鋇除硫酸根、陰離子樹脂吸附洗脫、氧化、醇沉，烘干得那曲肝素鈣原料。該方法中的肝素鈉除雜步驟不容易保證用于制備那曲肝素鈣的肝素鈉質量，且由肝素鈉制備那曲肝素鈣時還使用氯化鋇，毒性大，若有殘留，終產品安全性難以保證，而且增加環保壓力。

發明內容

本發明的目的在于克服上述不足之處，提供一種從肝素鈉粗品直接生產那屈肝素鈣的制備工藝，生產周期短、生產耗能低、產品質量高的制備方法。本發明以肝素鈉粗品為原料，采用鹽解工藝進行預處理，然后經氧化、離子交換樹脂吸附、洗滌、洗脫，最后經超濾、凍干得肝素鈉精品，肝素鈉精品再經解聚、還原、分級醇沉、轉鈣、凍干處理得到那屈肝素鈣。工藝簡單易行，適于工業化規模生產。

下面對本發明方法進行以下具體描述：

一種由肝素鈉粗品生產那屈肝素鈣的方法，該方法包括以下步驟：

1、一種由肝素鈉粗品生產那屈肝素鈣的方法，其特征在于該方法包括以下步驟：

1)肝素鈉精品的制備：肝素鈉粗品用純化水溶解后加入氯化鈉，同時調節pH值為8.5～9.0，進行鹽解，鹽解液離心，得肝素鈉預處理液；所得肝素鈉預處理液溫度降至28～32℃，加入雙氧水，然后加至強堿型陰離子交換樹脂柱中吸附、洗滌、洗脫，收集肝素鈉洗脫液；洗脫液調節pH值至5.5～6.0后經超濾、凍干得到肝素鈉精品；

2)解聚：肝素鈉精品用9～10倍水溶解，用鹽酸調節pH值為2～3，加入亞硝酸鈉反應，得肝素解聚液；

3)還原：用氫氧化鈉溶液調節肝素解聚液的pH值為9～10，加入硼氫化鈉反應。反應完成后，用鹽酸調節溶液pH值為3～4，繼續反應30分鐘，得肝素還原液；

4)分級醇沉：用氫氧化鈉溶液調節肝素還原液的pH值為6.5～7.0，然后加入乙醇，靜置，分離沉淀，得分級醇沉品；

5)轉鈣：將分級醇沉品用水溶解，加入氯化鈣，攪拌30分鐘，然后用0.45um濾膜過濾，在濾液中加入乙醇，靜置，分離沉淀，得到一次轉鈣沉淀；重復一次，得到二次轉鈣沉淀；

6)凍干：將二次轉鈣沉淀用水溶解，使其濃度達到10～20％，過0.22um濾

膜，所得濾液經凍干得那屈肝素鈣。

其中步驟1)中所述純化水，純化水加入體積和肝素鈉粗品重量的比為8～10ml/g；所述氯化鈉加入量和純化水用量體積的比為1/100～2/100g/ml；鹽解溫度為50℃～60℃，鹽解時間為2～3小時。

其中步驟1)中所述雙氧水，加入量為肝素鈉預處理液體積的1％～2％，為體積與體積比。

其中步驟1)中所述強堿型陰離子交換樹脂為OC1074或FPA-98。