[發明專利]一種噁唑烷酮類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201510034573.0
• 申請日: 2015-01-23
• 公開（公告）號: CN104592143B
• 公開（公告）日: 2017-04-05
• 發明（設計）人: 鄧勇;武梅;邱玥珩;何洪光
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D263/20
• 分類號: C07D263/20;C07D413/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬藥物化學領域，涉及一類噁唑烷酮類化合物（II）消旋體或光學異構體的制備方法，所述噁唑烷酮類化合物包括但不限于抗菌藥利奈唑胺（linezolid）和抗凝血藥物利伐沙班（Rivaroxaban）；所述光學異構體包括(S)-光學異構體或(R)-光學異構體；噁唑烷酮類化合物（II）的化學結構式如下：

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式中：R₁表示嗎啉基或3-氧-4-嗎啉基；R₂表示H或F；R₃表示C_1-12烷基、5-氯噻吩-2-基、噻吩-2-基或4,5-二氯噻吩-2-基。

背景技術

利奈唑胺（linezolid），化學名為(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[(3-氟-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-2-酮，是Pharmacia?&?Upjohn公司研制的新型噁唑烷酮類抗菌藥，2000年4月首次在美國上市，商品名Zyvox，臨床用于治療由耐甲氧西林金葡球菌（MRSA）引起的肺炎和綜合性皮膚感染，以及由耐萬古霉素腸球菌（VREF）或耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）引起的菌血癥等。

利伐沙班（Rivaroxaban），化學名為5-氯-N-[[(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，是德國Bayer公司開發的噁唑烷酮類凝血因子Xa直接抑制劑，于2008年9月首次在加拿大上市，商品名Xarelto，臨床上主要用于預防髖或膝關節置換術患者靜脈血栓栓塞，本品作為新型口服抗凝血藥物具有生物利用度高，量效關系穩定，出血風險低特點，已成為預防血栓栓塞性疾病的首選藥物。

目前，已有文獻分別對利奈唑胺【（1）陳煒,?胡建良,?張興賢.?利奈唑胺合成路線圖解.?中國醫藥工業雜志,?2010,?41(1):?62-63；（2）何飚,?張樂.?噁唑烷酮類抗菌藥物的合成.?國外醫藥——抗生素分冊,?2009,?30(2):?82-88】和利伐沙班【（3）王海燕,?郭飛,?宮平.?利伐沙班合成路線圖解.?中國藥物化學雜志,?2012,?22(3):?249-251；（4）高揚,?梁斌,?倪國偉,?王環,等.?利伐沙班合成路線圖解.?中國新藥雜志,?2012,?21(4):?371-374；（4）符利梅,?蔣翔銳,?沈敬山.?利伐沙班合成路線圖解.?中國醫藥導報,?2012,?9(13):?112-113；（5）Rivaroxaban.?Drugs?of?the?Future?2006,?31(6):?484-493】的合成方法進行了綜述。其中，以苯胺類化合物（1）與環氧氯丙烷反應，生成3-氯-2-羥基丙基苯胺類化合物（2），然后再經多步反應轉化為利奈唑胺或利伐沙班的合成策略具有原料價廉易得，反應條件溫和，不需低溫和無水操作等特點，因而具有較好的應用潛力，采用該策略來制備噁唑烷酮類治療藥物的文獻方法總結如下：

式中：R₁表示嗎啉基或3-氧-4-嗎啉基；R₂表示H或F；R₃表示C_1-12烷基、5-氯噻吩-2-基、噻吩-2-基或4,5-二氯噻吩-2-基。