[發(fā)明專利]一種丙泊酚脂肪乳注射液的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510021939.0
• 申請(qǐng)日: 2015-01-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104490780B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-04-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 可方遠(yuǎn);武玉潔;王麗娜;趙翠然;張曉倩;張曉彩;程瑤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河北一品制藥有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/107
• 分類號(hào): A61K9/107;A61K31/05;A61P23/00;A61J3/00
• 代理公司: 石家莊新世紀(jì)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司13100
• 代理人: 齊蘭君

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及水乳劑的制備，具體涉及丙泊酚脂肪乳注射液的制備工藝。

背景技術(shù)

丙泊酚為靜脈全麻誘導(dǎo)藥，在臨床上適用于不同年齡和部位的各種大小手術(shù)，因具有起效快、蘇醒迅速、副作用小而輕等特點(diǎn)在臨床普遍應(yīng)用。上世紀(jì)80年代，阿斯利康公司研制開(kāi)發(fā)出了丙泊酚，劑型為脂肪乳注射劑，并以商品名“得普利麻”上市。目前，丙泊酚已在全世界100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)廣泛應(yīng)用。我國(guó)于上世紀(jì)90年代中期開(kāi)始從國(guó)外進(jìn)口丙泊酚，自丙泊酚在我國(guó)上市后，很快就受到市場(chǎng)青睞，應(yīng)用量持續(xù)上升。

目前丙泊酚脂肪乳注射液制備工藝均采用普通乳化工藝或反復(fù)高壓均質(zhì)乳化的方法制備生產(chǎn)，這種工藝過(guò)程復(fù)雜，平行性較差，大于1μm的粒子占2%以上，個(gè)別粒子甚至超過(guò)了5μm，且容易破乳，影響到乳劑的理化穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種丙泊酚脂肪乳劑生產(chǎn)工藝，以克服初乳粒徑偏差過(guò)大、乳液易破乳，且高壓均質(zhì)后乳液粒徑偏差過(guò)大的缺陷。

本發(fā)明工藝借助水包油乳劑的特點(diǎn)，首先將丙泊酚分散在70℃～85℃的卵磷脂、油酸、注射用大豆油混合物中，溶解澄清得油相，水相處于高剪切狀態(tài)，通過(guò)蠕動(dòng)泵將油相打入處于水面以下的霧化器中，霧化出來(lái)的小油滴均勻分散在水相中得到乳液，乳液繼續(xù)以10000rpm/min剪切速度剪切5～10分鐘后制得初乳。

制備好初乳后經(jīng)過(guò)高壓均質(zhì)后制得丙泊酚脂肪乳注射液。

其制備工藝步驟如下：

a. 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將大豆油、卵磷脂和油酸以50：6:1的質(zhì)量比混勻后升溫到70℃～85℃，然后加入丙泊酚，待丙泊酚分散均勻后，得到澄清的油相備用，所述丙泊酚與大豆油、卵磷脂和油酸混合物的質(zhì)量比為1:9～15；

b. 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將甘油和注射用水以1:44的質(zhì)量比混勻后，調(diào)pH到7.0過(guò)濾，再將濾液加熱到45℃～60℃后備用；

c. 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將70℃～85℃的油相通過(guò)0.15～0.5mm孔徑的噴嘴，以80～145 ml/min的噴霧量噴入剪切速度為10000rpm/min的水相中制得乳液，當(dāng)油相分散完畢后，乳液繼續(xù)以10000rpm/min剪切速度剪切5～10分鐘后調(diào)pH至6.5～9.0得初乳；

d. 將制得的初乳通氮?dú)獬鹾?，?0000psi～20000psi壓力下均質(zhì)三次后得到丙泊酚脂肪乳劑半成品；

e. 將丙泊酚脂肪乳劑半成品通過(guò)微孔濾膜過(guò)濾、充氮、灌裝、封口后，經(jīng)121℃、12分鐘旋轉(zhuǎn)蒸汽滅菌制得丙泊酚脂肪乳注射液。

本發(fā)明卵磷脂作為制備丙泊酚脂肪乳注射液的乳化劑，甘油作為等滲調(diào)節(jié)劑，油酸為穩(wěn)定劑，pH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉水溶液。

本發(fā)明取得的有益效果：

本發(fā)明采用霧化技術(shù)改善了現(xiàn)有工藝制備過(guò)程中初乳粒徑偏差過(guò)大的缺點(diǎn)，增強(qiáng)了粒徑均勻度，進(jìn)而制備出偏差小、粒徑適合的乳液。本發(fā)明丙泊酚脂肪乳注射液經(jīng)檢測(cè)乳液平均粒徑在210～230nm，100%分布粒徑小于1μm，粒徑偏差在0.20～0.30，符合脂肪乳注射劑對(duì)粒徑的要求，經(jīng)顯微鏡檢測(cè)沒(méi)有大于1μm的乳粒，明顯好于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)乳液大粒子含有1μm的乳粒不得大于3%的標(biāo)準(zhǔn)，所制備的丙泊酚靜脈乳劑理化性質(zhì)穩(wěn)定，毒副作用低，降低了注射時(shí)的疼痛感，增加了患者用藥的依從性，具有良好的應(yīng)用前景。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：

a. 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將103克大豆油、12克卵磷脂和1.0克油酸混勻后升溫到70℃～85℃，然后再加入10克丙泊酚，以防丙泊酚過(guò)早氧化，從而達(dá)到有效治療劑量，待丙泊酚分散均勻后，得到澄清的油相備用；

b. 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將甘油22.0克和880ml注射用水混勻后，用氫氧化鈉水溶液調(diào)pH到7.0過(guò)濾，再將濾液加熱到45℃～60℃后備用；

c. 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下水相以10000rpm/min的速度剪切，同時(shí)將氮?dú)獗Ｗo(hù)下的70℃～85℃的油相通過(guò)蠕動(dòng)泵打入處于水面下的FD高壓噴霧器，噴霧器采用0.3mm孔徑的噴嘴、以80～145 ml/min的噴霧量噴霧，霧化出來(lái)的小油滴均勻分散在水相中得到乳液，油相分散完畢后乳液繼續(xù)以10000rpm/min的速度剪切5～10分鐘后調(diào)pH至6.5～9.0得初乳，初乳平均粒徑在652nm左右，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于0.625；