[發(fā)明專利]一類含三氟甲苯基丙二醇結(jié)構(gòu)的衍生物、其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510021655.1
• 申請日: 2015-01-15
• 公開（公告）號: CN104478665A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蔡子洋
• 申請（專利權(quán)）人: 佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07C33/46
• 分類號: C07C33/46;C07C29/10;A61K31/065;A61P3/10
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及與II型糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一類對II型糖尿病有治療作用的含三氟甲苯基丙二醇結(jié)構(gòu)的II型鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運子(SGLT2)抑制劑、制備方法、以及在醫(yī)藥上的用途。

背景技術(shù)

全球糖尿病患者呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢，其中約絕大多數(shù)為II型糖尿病患者。目前在臨床使用的抗糖尿病藥物主要有磺酰脲類、二甲雙胍類、噻唑烷二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑類、二肽基肽酶-IV抑制劑類和胰島素類藥物。這些藥物具有良好的治療效果，但長期治療存在較為嚴(yán)重的副作用；且由于存在耐藥性，在有些情況下及時聯(lián)合用藥都難以控制患者的血糖。

II型鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運子(SGLT2)是近年來發(fā)現(xiàn)的治療糖尿病的新靶點。SGLT2主要分布在腎臟近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并將其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能夠降低血液中葡萄糖濃度。當(dāng)SGLT2功能受到抑制時，更多的葡萄糖將會從尿液中分泌，這將有助于糖尿病患者保持正確的血糖水平。

中國專利CN200610093189.9公開了下列結(jié)構(gòu)的化合物作為SGLT2抑制劑：

其中，A為O，S，NH，(CH₂)_n，n＝0-3。

中國專利CN200380110040.1公開了下列結(jié)構(gòu)的化合物作為SGLT2抑制劑：

其中，A為共價鍵，O，S，NH，(CH₂)_n，n＝1-3。

本發(fā)明公開了一類含三氟甲苯基丙二醇結(jié)構(gòu)的衍生物作為新型的SGLT2抑制劑，這些化合物可用于制備治療糖尿病特別是II型糖尿病的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點和不足，提供一種具有良好活性，具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可以接受前藥酯。

本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可以接受的前藥酯的方法。

本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I的化合物及其藥學(xué)上可以接受的前藥酯作在治療糖尿病方面的應(yīng)用。

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。

本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：

其中，R₁選自C₁-C₃的烷基。

優(yōu)選以下通式I化合物，

本發(fā)明所述通式I化合物通過以下路線合成：

化合物IV親核加成得到V；化合物V經(jīng)過選擇性還原同時脫去異丙叉保護(hù)基得到I；得到所述芳基鋰選自n-BuLi、sec-BuLi和t-BuLi。其中，R₁、R₂的定義如前所述。

本發(fā)明所述式I化合物的藥學(xué)上可接受的前藥酯，包括分子中的任意一個或多個羥基與乙酰基、特戊酰基、各種磷酰基、氨基甲酰基、烷氧甲酰基等形成的酯。

本發(fā)明所述通式I化合物具有SGLT2的抑制作用，可作為有效成分用于制備糖尿病方面的治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過受體結(jié)合試驗來驗證的。

本發(fā)明的通式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-700mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng)在本申請權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。

實施例1化合物I-1的制備

3.43g(10mmol)化合物II-1加入一只100mL的干燥圓底燒瓶中，加入干燥磁子一枚和30mL干燥的THF，氮氣吹掃后用橡膠軟塞封口。燒瓶置于液氮-乙醇中冷卻到-78℃，啟動攪拌。用注射器慢慢滴加6.25mL(10mmol)1.6M的n-BuLi正己烷溶液。滴加完畢后，該溫度下繼續(xù)攪拌1小時。而后通過注射器滴加1.44g(10mmol)化合物IV溶于5mL干燥的THF制成的溶液。滴加完畢后，反應(yīng)混合物在該溫度下繼續(xù)攪拌1小時，而后慢慢升溫至室溫，繼續(xù)攪拌1小時。