[發(fā)明專利]維生素D肟類衍生物、合成方法及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510015969.0
• 申請日: 2015-01-13
• 公開（公告）號: CN104557647A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 方志杰;李紅亮
• 申請（專利權(quán)）人: 南京理工大學(xué)
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00;A61P35/00
• 代理公司: 南京理工大學(xué)專利中心 32203
• 代理人: 鄒偉紅;朱顯國

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及維生素D肟類衍生物、合成方法及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

維生素D類化合物主要通過膽固醇類化合物(如：7-脫氫膽固醇，麥角固醇)在皮膚表層經(jīng)紫外線下生成的。維生素D進(jìn)入人體后再通過血液輸送到肝臟被25-位羥基化酶被代謝為25-羥基維生素D₃，進(jìn)而在腎臟通過1α-位羥基化得到1α,25-雙羥基維生素D₃(其結(jié)構(gòu)如下式所示)。1α,25-雙羥基維生素D₃被廣泛認(rèn)為是維生素D在人體內(nèi)生物活性代謝物。它具有調(diào)節(jié)人體內(nèi)鈣平衡、免疫系統(tǒng)、骨骼礦化和一些細(xì)胞的增殖及分化。這些生物功能都是通過一種維生素D受體來調(diào)節(jié)。但是長時間服用會引起高鈣尿、高鈣血、腎鈣質(zhì)沉著、腎石病和軟組織鈣化等副作用，使其應(yīng)用受到限制。為了減少它所帶來的副作用，人們開始對1α,25-雙羥基維生素D₃進(jìn)行修飾改性，其中一些被用來治療癌癥，另一些則被用來治療骨質(zhì)疏松癥、牛皮蘚以及免疫系統(tǒng)疾病。而進(jìn)一步的研究表明，骨化三醇的主要代謝場所位于C、D環(huán)的側(cè)鏈，因此人們開始關(guān)注對1α,25-雙羥基維生素D₃的側(cè)鏈修飾，尤其是烯、炔、酮與肟等類似物已經(jīng)被合成。

其中，由于肟類衍生物具有非常好的生物活性，引起了我們極大的興趣。首先，維生素D類肟具有良好的新陳代謝作用。例如25-酮肟具有低血鈣的性質(zhì)、24-肟衍生物作為一種有效的維生素拮抗劑，能夠用來避免由代謝、腫瘤疾病或維生素D中毒引起的高血鈣。他們通過改變與VDR結(jié)合方式控制細(xì)胞分化、分裂等。其次，許多天然存在的具有生物活性的甾體含有肟類似結(jié)構(gòu)。角鯊烯-藿烯環(huán)化酶抑制劑、洋地黃、細(xì)胞色素P450抑制劑等以及合成的具有抗癌活性的甾體肟。最后，一些含肟或肟醚?類物質(zhì)展現(xiàn)出多樣的生物活性。肟類具有肟具有抗癌活性、可作為脫氫奎尼酸酶的抑制劑、和抗高血糖抑制劑；肟醚具有抗菌性、治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與抗痙攣等作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種維生素D肟類衍生物、合成方法及其應(yīng)用。所述衍生物能夠?qū)θ烁伟┘?xì)胞Hep?G2和人乳腺癌細(xì)胞MCF-7具有抑制作用，是一種潛在具有抗癌活性的藥物候選物。

為了達(dá)到本發(fā)明的目的，本發(fā)明的技術(shù)解決方案是：一種維生素D肟類衍生物，所述的衍生物分別為(Z)-3-肟維生素D₂(1.3)、(E)-3-肟維生素D₂(1.4)、(Z)-3-甲基肟醚維生素D₂(2.1)和(E)-3-甲基肟醚維生素D₂(2.2)，其結(jié)構(gòu)分別如下:

一種維生素D肟類衍生物的合成方法，包括如下步驟：

將化合物1.2、鹽酸羥胺或甲氧胺鹽酸鹽、三乙胺或醋酸鈉溶于乙醇中，加熱回流攪拌，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取，洗滌、干燥、濃縮后經(jīng)柱層析分離得到目標(biāo)化合物，其中，化合物1.2結(jié)構(gòu)如下：

其中，化合物1.2、鹽酸羥胺或甲氧胺鹽酸鹽、三乙胺或醋酸鈉的投料摩爾比為1:1.2:1.3～1:2:3。

上述維生素D肟類衍生物在抑制人肝癌細(xì)胞Hep?G2和人乳腺癌細(xì)胞MCF-7上的應(yīng)用。?

本發(fā)明具有以下顯著優(yōu)點：(1)(Z)-3-肟維生素D₂、(E)-3-肟維生素D₂、(Z)-3-甲基肟醚維生素D₂和(E)-3-甲基肟醚維生素D₂為四種新的具有潛在生理活性的維生素D衍生物；(2)首次公開了四種維生素D衍生物的合成方法；(3)合成原料易得、反應(yīng)條件溫和，且產(chǎn)率較高。(4)這四種維生素D衍生物對人肝癌細(xì)胞(Hep?G2)和人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)具有明顯的抑制作用。

附圖說明

圖1為(Z)-3-肟維生素D₂的(¹H?NMR，500MHz，溶劑：CDCl₃)核磁共振譜圖。

圖2為(Z)-3-肟維生素D₂的(¹³C?NMR，126MHz，溶劑：CDCl₃)核磁共振譜圖。

圖3為(E)-3-肟維生素D₂的(¹H?NMR，500MHz，溶劑：CDCl₃)核磁共振譜圖。