[發(fā)明專利]化合物XL?001在制備治療慢性腎臟病的藥物中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510014311.8
• 申請日: 2015-01-12
• 公開（公告）號: CN104644620B
• 公開（公告）日: 2017-01-18
• 發(fā)明（設計）人: 劉友華;解昭駿;周麗麗;楊鵬
• 申請（專利權）人: 南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/18
• 分類號: A61K31/18;A61P13/12
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利代理有限公司44202
• 代理人: 劉宇峰

技術領域

本發(fā)明涉及小分子化合物XL-001【N-(4-二乙氨基-芐基)-4-甲氧基-N-對甲苯基-苯磺酰胺；一種大麻素受體的反向激動劑(Inverse?agonist)】的新用途，具體涉及化合物XL-001在制備治療慢性腎臟病(CKD)的藥物中的用途。

背景技術

慢性腎臟病(CKD)正成為一種“公眾健康問題”，嚴重危害人類健康并消耗大量衛(wèi)生資源。然而，目前臨床上尚缺乏有效延緩CKD進展的藥物。針對CKD的發(fā)病機制，尋找有效地抑制或延緩CKD進展的藥物無疑是當前腎臟病學界的當務之急，成為亟待攻克的戰(zhàn)略重點之一。

大麻素受體(Cannabinoid?receptor)是一組G蛋白偶聯(lián)受體(Front?Biosci,2009,14:944)，參與機體內的食欲、疼痛、心情和記憶反應。大麻素受體主要包括兩種亞型，大麻素受體1(CB1)和大麻素受體2(CB2)。CB1主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(Science,2002,296:678)；CB2主要表達于免疫系統(tǒng)和造血干細胞(Cell?Immunol,2014,287:1)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，CB1和CB2與腎臟疾病密切相關(Kidney?Int,2014；J?Mol?Med,2014,92:779)。本發(fā)明涉及利用一種新的小分子化合物作為一種新穎的、有效性的CB2受體的反向激動劑，從而抑制慢性腎臟纖維化進展過程中腎組織損傷和腎臟纖維化、延緩或/和逆轉慢性腎臟病的病程。，

單側輸尿管結扎(UUO)是經(jīng)典的CKD動物模型，UUO模型的特點是可以快速完整地展示梗阻側腎小管間質纖維化的不同病理階段和特征，包括炎細胞浸潤、小管細胞的增殖和凋亡、肌成纖維細胞的活化、纖維連接蛋白(Fibronectin)和I型膠原(Collagen?I)的沉積。缺血-再灌注(IRI)模型是經(jīng)典的急性腎損傷(AKI)向慢性腎臟病(CKD)進展的模型。單側腎臟進行缺血-再灌注(IRI)手術10天，然后合并進行對側腎臟的切除(UIRI)，能夠明顯展示慢性腎臟纖維化的病理過?程，其造模方法簡便易行，成功率高，且具備手術切口小、手術時間短及并發(fā)癥少的優(yōu)點，建立的模型適合于急性腎損傷向慢性腎纖維化進展的研究。

在病理上，通常采用Masson染色，來觀察組織細胞外膠原蛋白沉積情況。而更具體的組織纖維化則常常應用肌成纖維細胞的標志蛋白平滑肌肌動蛋白α(α-SMA)、纖維連接蛋白和I型膠原的免疫染色和免疫印跡方法(Western?blotting)來定性、定量觀察和評估。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供小分子化合物XL-001的新用途。XL-001是一種小分子化合物，為一種CB2受體的反向激動劑。

本發(fā)明所述的用途是小分子化合物XL-001在制備治療慢性腎臟病(CKD)的藥物中的用途，可以有效抑制和延緩CKD的進展。

根據(jù)本發(fā)明所述的用途的進一步特征，所制備的藥物包括：治療上有效劑量的化合物XL-001，以及藥學上可接受的輔料。

本發(fā)明的實驗證明，小分子化合物XL-001在小鼠動物實驗中無明顯毒副作用。發(fā)明人對XL-001進行UUO、UIRI模型實驗。結果表明：與UUO、UIRI模型組比較，腹腔注射XL-001組腎臟間質膠原沉積顯著減少，α-SMA、纖連蛋白及I型膠原均顯著降低，表明XL-001能有效抑制UUO、UIRI腎臟組織纖維化；并且，在UUO、UIRI模型中觀察到XL-001對于β連環(huán)蛋白(β-catenin)信號通路(大量研究表明其促進慢性腎臟纖維化)的有效抑制作用，提示抑制纖維化同時還具有拮抗β-catenin信號通路的作用。

綜上所述，XL-001具有顯著抑制腎臟組織纖維化和CKD進展的作用，且無明顯毒副作用，因此可用于制備有效抑制CKD進展的藥物。

附圖說明

圖1是UUO模型各組小鼠腎臟Masson染色圖。該圖中，從左到右，1：假手術組；2：UUO模型組；3：UUO+XL-001組。

圖2是檢測UUO模型各組小鼠腎臟纖維化指標纖維連接蛋白(Fibronectin)的免疫熒光染色圖。該圖中，從左到右，1：假手術組；2：UUO模型組；3：UUO?+XL-001組。

圖3是檢測UUO模型各組小鼠腎臟纖維化指標I型膠原(Collagen?I)的免疫熒光染色圖。該圖中，從左到右，1：假手術組；2：UUO模型組；3：UUO+XL-001組。