[發明專利]一種唑來膦酸鈉的制備方法

在審

• 申請號: 201510001167.4
• 申請日: 2015-01-05
• 公開（公告）號: CN104610357A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發明（設計）人: 郝二軍;蔣小涵;劉玉俠;張倩;王東超;謝明勝;王海霞;郭海明;李恭新
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07F9/6506
• 分類號: C07F9/6506
• 代理公司: 新鄉市平原專利有限責任公司 41107
• 代理人: 路寬

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種唑來膦酸鈉的制備方法。

背景技術

唑來膦酸鈉（Zoledronate?sodium，Ⅰ），化學名為[1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)亞乙基]二膦酸單鈉鹽一水合物，是由瑞士諾華公司(Novartis)研發的咪唑雜環雙膦酸鹽，屬于第三代雙膦酸鹽類藥物，于2000年l0月在加拿大首次上市。隨后在歐盟、美國等80多個國家或地區獲得批準，商品名Zometa，用于治療惡性腫瘤所致高鈣血癥(HCM)及多發性骨髓瘤和實體瘤的骨轉移。該藥能有效治療惡性腫瘤所致HCM、晚期腫瘤骨轉移和變形性骨炎，降低骨相關事件的發生，緩解癥狀，提高生活質量，還有望用于骨質疏松癥的治療。與其他同類藥物相比，有療效高、給藥劑量小、給藥方便、安全性較好等優點，也是目前FDA批準的唯一對實體瘤骨轉移有效的雙膦酸鹽藥物。目前雙膦酸鹽藥物在我國尚處在臨床應用的初始階段，但近幾年取得了突飛猛進的進展，市場應用前景廣闊。

現有技術中唑來膦酸鈉的合成方法反應條件比較苛刻，而且用到毒性較大的甲醇，氯仿和氯苯，有機溶劑殘留量容易超標，產率低，產品純度低，污染環境，不符合藥用標準，不利于工業化生產。在環境污染問題日益受到世人關注的今天，發展新的綠色有效的藥物合成方法是藥物合成研究所面臨的一項重要課題。近年來，室溫離子液體作為一種新型的環境友好反應介質，已在多種有機合成反應中得到了廣泛應用。與傳統的有機溶劑相比，離子液體具有蒸汽壓極低、不易燃燒、熱穩定性好、既可作反應介質又起催化作用、可循環再利用等諸多優點。

發明內容

本發明為克服現有技術的不足而提供了一種唑來膦酸鈉的制備方法，該制備方法工藝原料易得，操作簡便，收率高，產品純度高，環境友好且符合藥品生產的要求，適合工業化生產。

本發明的技術方案為：一種唑來膦酸鈉的制備方法，其特征在于：以離子液體為溶劑，以咪唑-1-基乙酸鹽酸鹽為原料，通過與磷酸和三氯化磷縮合，然后水解制得唑來膦酸一水合物，再與氫氧化鈉反應成鹽得唑來膦酸鈉，其中離子液體為1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、N-乙基吡啶四氟硼酸鹽、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽、1-羥乙基-2,3-二甲基咪唑氯鹽、1-腈丙基-3-甲基咪唑氯鹽或1-羧乙基-3-甲基咪唑氯鹽。

本發明所述的唑來膦酸鈉的制備方法，其特征在于：

合成路線為：

，

具體合成步驟為：

（1）咪唑-1-基乙酸乙酯的合成

向反應容器中依次加入咪唑和離子液體1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽，攪拌加熱升溫至60℃，保溫回流下滴加氯乙酸乙酯，滴畢保持回流攪拌16h，TLC監測反應終點顯示無原料點，反應畢，降至室溫，得到咪唑-1-基乙酸乙酯粗品；

（2）咪唑-1-基乙酸鹽酸鹽的合成

????將步驟（1）得到的咪唑-1-基乙酸乙酯粗品加入到反應容器中，加入濃鹽酸，放熱升溫至85℃，繼續加熱升溫至回流，在回流狀態下攪拌反應10h，反應畢，減壓蒸干溶劑，向殘余物中加入無水乙醇，攪拌2h，抽濾，再將濾餅于80℃常壓干燥，得到白色固體咪唑-1-基乙酸鹽酸鹽；

（3）唑來膦酸一水合物的合成

向反應容器中依次加入咪唑-1-基乙酸鹽酸鹽、離子液體1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽和質量濃度為85%的磷酸溶液，加熱升溫至60℃滴加三氯化磷，然后于60-70℃回流反應4h，反應畢降溫至40℃，抽濾，將濾餅加至摩爾濃度為9mol/L的鹽酸中，在攪拌的狀態下加熱回流反應6h，反應結束，熱濾，濾餅加至摩爾濃度為9mol/L的鹽酸中，繼續在攪拌的狀態下加熱回流反應6h，合并濾液，減壓蒸干，得黃色油狀殘余物，向殘余物中緩慢加入體積比為1:1的丙酮-乙醇混合液，攪拌，析出固體，15min后，抽濾，濾餅于去離子水中重結晶，抽濾，得到白色固體唑來膦酸一水合物；

（4）唑來膦酸鈉的合成

將步驟（3）得到的唑來膦酸一水合物用水溶解后，加入氫氧化鈉，共回流30min，冷卻結晶，過濾，得粗品唑來膦酸鈉，母液濃縮一半后又得粗品，合并后加蒸餾水和異丙醇，加熱溶解，加活性炭脫色，過濾去炭，冷卻結晶，過濾，水洗，于40-60℃干燥得到唑來膦酸鈉。

進一步優選，步驟（3）中向反應容器中依次加入咪唑-1-基乙酸鹽酸鹽、1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽和質量濃度為85%的磷酸溶液，加熱升溫至60℃滴加三氯化磷的時間為4-4.5h。