[發明專利]用于治療口腔粘膜炎的新型肽和類似物

有效

• 申請號: 201480062073.1
• 申請日: 2014-08-11
• 公開（公告）號: CN105722852B
• 公開（公告）日: 2021-03-05
• 發明（設計）人: 奧雷奧拉·多尼尼;安尼特·羅澤克;杰克遜·李;約翰·諾思;邁克爾·艾布拉姆斯
• 申請（專利權）人: 索利吉尼克斯公司;奧雷奧拉·多尼尼;安尼特·羅澤克;杰克遜·李;約翰·諾思;邁克爾·艾布拉姆斯
• 主分類號: C07K7/00
• 分類號: C07K7/00
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 張英;宮傳芝

在化療誘發的粘膜炎、放射誘發的粘膜炎、嗜中性白血球減少癥感染和結腸炎的模型中得到的臨床前數據指示口腔粘膜炎是先天防御調節因子(IDR)肽的希望指示。在粘膜炎的小鼠和倉鼠模型中通過IDR得到的臨床前療效結果表示每三天給藥應當能夠通過七至十四劑量覆蓋粘膜炎“窗口”，這取決于化療或放射接觸的持續時間。IDR還示出在化療誘發的口腔和胃腸粘膜炎的小鼠模型中的療效，與先天免疫響應對化療和/或放射損傷的響應一致。IDR在降低細菌負荷上也是有效的，并在存在或不存在抗生素治療的情況下改善多種鼠科感染模型中的存活率。

由奧雷奧拉·多尼尼，高貴林，BC；安尼特·羅澤克，滿地寶，BC；杰克遜·李，里士滿，BC；約翰·諾思，科莫克斯，BC；以及邁克爾·艾布拉姆斯，西雅圖，WA

相關申請

本申請要求于2013年9月13日提交的美國臨時申請號61/877,767的優先權，通過引用將其全部內容結合于此。

背景技術

介紹

先天免疫系統

先天免疫響應是與組織和外部環境之間的屏障，諸如皮膚、口胃粘膜和呼吸道相關的進化上保守的保護性系統。其往往與炎癥響應相關且是激活獲得性免疫的關鍵貢獻者，提供識別和消滅入侵病原體以及對細胞損傷的響應。先天防御由結合病原體和/或損傷相關分子(PAMP或DAMP)至模式識別受體(包括Toll樣受體(TLR))引發。模式識別受體發現在許多細胞類型中和其上，其分布在循環和組織駐留室(resident compartment)兩者的整個體內，并作用于提供早期“危險”信號，導致以高度協調的方式釋放非特異性抗微生物分子、細胞因子、趨化因子和宿主防御蛋白和肽以及招募免疫細胞(嗜中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞)(Janeway 2002；Beutler 2003；Beutler 2004；Athman 2004；Tosi 2005；Doyle2006；Foster 2007；Matzinger 2002)。此外，先天免疫系統直接涉及生成對胃腸道中的共生菌群的耐性和胃腸修復以及免疫防御(Santaolalla,2011；Molloy 2012)。

粘膜炎

粘膜炎(mucositis)是通過抗癌療法進行的粘膜損傷的臨床術語。它可以發生在任何粘膜區域，但是最長見與嘴相關，隨后是腸。盡管臨床上使用許多粘膜炎等級，但是兩個最常使用的級別系統是NCI和WHO等級。

已經廣泛研究了粘膜炎的機制且近年來將其聯系至化療和/或放射療法與先天防御系統的相互作用(Sonis 2010)。現在將潰瘍病變的細菌感染視為由療法誘發的細胞死亡引發的異常局部炎癥的次要結果，而不是病變的主要原因。粘膜炎在美國每年影響500,000人并在接受化療的40％患者中發生(Sonis 2010，Curr.Op.)。粘膜炎幾乎總是發生在用放射療法治療的頭頸癌患者中(80％嚴重粘膜炎發病率(Elting et al.2008)。粘膜炎常見于經受高劑量化療和干細胞移植(SCT)的患者中(40-100％發病率)，其中，粘膜炎的發病率和嚴重度較大程度上取決于用于骨髓細胞清除(myeloablation)的調理方案的性質(Murphy 2007)。在得到確認的化療藥物中，5-FU和伊立替康因引起粘膜炎而特別出名，但是粘膜炎也在較新試劑諸如mTOR抑制劑和激酶抑制劑下發生(Mateus et al.2009；Sankhala et al.2009)。粘膜炎可以非常弱以及可以導致感染、敗血癥、對腸外營養和麻醉止痛的需要。腸損傷引起嚴重腹瀉。這些癥狀可以限制劑量和癌癥治療的持續時間，因此導致次佳治療出現，包括降低的存活率。估計粘膜炎的直接和間接結果增加每位患者約$18K的癌癥治療成本(Nonzee et al.2008)。粘膜炎在開始放射后3-12周，或開始化療后3-12周發生，并且假設沒有進行進一步的化療或放射治療，在2-3周后恢復。