[發明專利]用于改善配體-藥物偶聯物藥代動力學的PEG化的藥物-接頭

在審

• 申請號: 201480057060.5
• 申請日: 2014-10-14
• 公開（公告）號: CN105764503A
• 公開（公告）日: 2016-07-13
• 發明（設計）人: R·萊昂;P·伯克;J·亨特
• 申請（專利權）人: 西雅圖基因公司
• 主分類號: A61K31/351
• 分類號: A61K31/351
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 楊昀;陶家蓉

1.一種配體-藥物偶聯物化合物，其中，所述配體-藥物偶聯物化合物包含配體單元和共價連接至所述配體單元的一個或多個接頭-藥物部分，其中，各接頭-藥物部分包含平行連接物單元，所述平行連接物單元使所述配體單元通過針對各藥物單元的可釋放組裝單元的居間與一個或多個藥物單元連接，并且連接相對于各接頭-藥物部分的藥物單元呈平行取向的聚乙二醇單元，其中，所述可釋放組裝單元能夠在所述配體單元靶向的靶位點附近釋放游離藥物，其中，所述接頭-藥物部分在所述配體-藥物偶聯物上提供1至32個藥物單元的載量。

2.如權利要求1所述的配體-藥物偶聯物化合物，其特征在于，所述配體-藥物具有式(I)、(II)或(III)所示的結構：

或其藥學上可接受的鹽，其中，

L是配體單元；

D是藥物單元；

PEG是聚乙二醇單元；

Z是延伸單元；

X是可釋放組裝單元；

L^P是平行連接物單元；

A是任選的支化單元；

AD是藥物連接單元；

下標p是如下范圍內的整數：1至14，優選2至12(優選6至14、6至12、8至14或8至12)；

下標t是0至8，優選0、1、2或3；

下標m是1至4的整數，優選1或2；和

下標s是0或1，限制條件是，當s是0時，m是1，且當s是1時，m是2、3或4。

3.如權利要求2所述的配體-藥物偶聯物化合物，其特征在于，所述配體-藥物偶聯物由如下結構所示：

或其藥學上可接受的鹽。

4.如權利要求2或3所述的配體-藥物偶聯物化合物，其特征在于，下標s是0。

5.如權利要求2或3所述的配體-藥物偶聯物化合物，其特征在于，下標s是1，且下標m是2、3或4。

6.如權利要求2所述的配體-藥物偶聯物化合物，其特征在于，所述配體-藥物偶聯物具有式Ia、Ib、IIa、IIb、IIb、IIIa或IIIb所示的結構：

或其藥學上可接受的鹽。

7.如權利要求1-6中任一項所述的配體-藥物偶聯物化合物，其特征在于，各平行連接物單元(L^p)包含氨基酸、氨基醇、氨基醛或多胺。

8.如權利要求1-6中任一項所述的配體-藥物偶聯物化合物，其特征在于，各平行連接物(L^p)單元獨立地具有如下結構：

其中，波浪線指示所述配體-藥物偶聯物內的L^p的共價連接位點；并且，其中R¹¹⁰是：

其中，星號表示該R¹¹⁰部分共價連接至以x標記的碳，并且該R¹¹⁰部分中的波浪線指示所述配體-藥物部分內的L^p的三個連接位點之一；

各R¹⁰⁰獨立地選自氫或-C₁-C₃烷基，優選H或CH₃；

Y獨立地選自N或CH；

各Y’獨立地選自NH、O或S；和

下標c獨立地選自1至10的整數，優選1、2或3。

9.如權利要求7所述的配體-藥物偶聯物化合物，其特征在于，各平行連接物(L^p)單元的結構對應于下式中所示的D/L-賴氨酸：

其中，波浪線指示所述配體-藥物偶聯物內的L^p的共價連接位點。

10.如權利要求7所述的配體-藥物偶聯物化合物，其特征在于，各平行連接物(L^p)單元的結構對應于下式中所示的D/L-半胱氨酸或D/L-青霉胺：

其中，波浪線指示所述配體-藥物偶聯物內的L^p的共價連接位點。