[發明專利]具有ALK抑制活性的化合物及其制備與用途

有效

• 申請號: 201480055111.0
• 申請日: 2014-11-28
• 公開（公告）號: CN105612151B
• 公開（公告）日: 2017-08-15
• 發明（設計）人: 仝朝龍;孫興義;盛錫軍;張秀春;喻紅平;徐耀昌
• 申請（專利權）人: 上海翰森生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D401/12;C07D409/14;C07D417/14;A61K31/506;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及具有ALK抑制活性的化合物及其制備與用途。

背景技術

間變性淋巴瘤激酶(ALK)是一種受體酪氨酸蛋白激酶，最早是在間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)的一個亞型中被發現的，因此定名為間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)(Morris，S.W.等，Science，1994，263，1281-1284；Shiota，M.等，Oncogene，1994，9，1567-1574)。ALK蛋白含有1620個氨基酸，分子量為177千道爾頓(kDa)，254個氨基酸激酶結構域由1123至1376位氨基酸殘基組成，在此之前是一個由氨基酸組成的短跨膜區。在小鼠體內的表達形式提示其在中樞和外周神經系統的發育中起作用；在果蠅中發現ALK以配體結合的形式促進腸管肌肉組織形成，哺乳動物配體尚未確定；人類視網膜中檢測到ALK蛋白質。ALK基因敲除的小鼠生命周期和生命活動未見明顯異常(Webb，T.R.等，Expert Rev.Anti-cancer Ther.，2009，9，331-356)，預示著ALK抑制將不會對機體造成嚴重的傷害。

2007年兩個獨立研究小組在非小細胞肺癌中分別鑒定出ALK基因重排。其中一組研究人員開發了逆轉錄病毒cDNA表達庫用于篩選新癌基因。他們轉染了提取自一位預先篩選顯示KRAS和EGFR突變陰性的62歲日本男性吸煙者肺腺癌的cDNA文庫，并設計生成了轉基因小鼠，在肺泡細胞中特異性表達EML4-ALK，由此生成了許多肺腺癌結節。使用ALK抑制劑治療這些轉基因小鼠導致腫瘤負荷相比于未治療的小鼠減小。大部分小鼠很快在1個月內死亡。使用相同ALK抑制劑治療導致肺臟無EML4-ALK/3T3細胞浸潤且生存期延長。此研究有力證實了EML4-ALK是非小細胞肺癌中唯一的驅動突變，并且在體內抑制EML4-ALK活性會導致肺癌負荷減少(Soda，M.，Choi，Y.L.，Enomoto，M.，等，Nature，2007：448)。EML4-ALK融合出現在大約3-5％的非小細胞肺癌中，具體因研究的人群和使用的ALK檢測方法的不同而有所差別，是非小細胞肺癌中的唯一驅動突變基因。

實驗數據表明，抑制ALK基因可以有效阻止ALK呈陽性的淋巴瘤細胞和肺癌細胞的生長，顯示出ALK抑制劑在這類腫瘤治療中具有重要價值(Piva，R.等，Blood，2006，107，689-697；Galkin，A.V.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2007，104，270-275；Koivunen，J.P.等，Clin.Cancer Res.，2008，14，4275-4238)。

發明內容

發明人在研究過程中，發現一類如通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，所述化合物具有ALK抑制活性，可用于治療ALK呈陽性的相關癌癥，具有廣闊的用藥前景。

本發明一方面提供一種具有通式(I)的化合物或其可藥用鹽：

其中：

環A選自5-10元環烷基、5-10元雜環基、5-10元芳基或5-10元雜芳基；

R₁選自C_1-6烷基、鹵素取代的C_1-6烷基、C_3-6環烷基或4-甲苯基；

R₂、R₃、R₄、R₅各自獨立的選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C_1-6烷基、鹵素取代的C_1-6烷基、C_3-8環烷基、C_1-6烷氧基、鹵素取代的C_1-6烷氧基、C_3-8環烷氧基、-S(O)pR₉、-C(O)R₉、-C(O)OR₉、-NR₁₀R₁₁或-C(O)NR₁₁；