[發(fā)明專利]生物分子測量裝置

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480054573.0
• 申請日: 2014-10-02
• 公開（公告）號: CN105593675B
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 河原尊之;柳川善光;板橋直志;竹村理一郎
• 申請（專利權(quán)）人: 株式會(huì)社日立高新技術(shù)
• 主分類號: G01N27/414
• 分類號: G01N27/414
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司 11021
• 代理人: 高穎

在生物分子測量裝置中設(shè)置探測因生物分子樣品與試劑的反應(yīng)而產(chǎn)生的離子的半導(dǎo)體傳感器。半導(dǎo)體傳感器具有：配置于半導(dǎo)體基板且對離子進(jìn)行探測的多個(gè)單元；和多個(gè)讀出線。多個(gè)單元各自包含：具有浮動(dòng)?xùn)艠O且對離子進(jìn)行探測的ISFET；對ISFET的輸出進(jìn)行放大的第1MOSFET(M2)；和將第1MOSFET的輸出有選擇地傳送到對應(yīng)的讀出線(R1)的第2MOSFET(M3)。多個(gè)單元各自具備在ISFET中產(chǎn)生熱電子且使電荷注入到ISFET的浮動(dòng)?xùn)艠O的第3MOSFET(M1)。在此，第2MOSFET和第3MOSFET分別被控制。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物分子測量裝置，特別涉及利用半導(dǎo)體技術(shù)的生物分子測量裝置。

背景技術(shù)

近年來，利用半導(dǎo)體技術(shù)的生物分子測量裝置受到關(guān)注。在專利文獻(xiàn)1中，記載了通過以半導(dǎo)體技術(shù)制造的pH傳感器陣列(半導(dǎo)體傳感器)低成本、高速地決定脫氧核糖核酸(DNA)的堿基排列的DNA測序儀。半導(dǎo)體傳感器能以電信號的強(qiáng)弱將設(shè)為對象的生物分子樣品與試劑的反應(yīng)量化。由此，不需要現(xiàn)有技術(shù)那樣的高價(jià)熒光試劑，在成本方面有利。另外，由于能通過半導(dǎo)體的微細(xì)加工技術(shù)將數(shù)百萬到數(shù)億的傳感器集成于1個(gè)半導(dǎo)體基板，并行地進(jìn)行測定，因此還易于提升測定的吞吐量。

在生物分子測量裝置的領(lǐng)域特別經(jīng)常使用的半導(dǎo)體傳感器之一是離子敏場效應(yīng)晶體管(Ion Sensitive Field Effect Transistor：以下稱作ISFET)。所謂ISFET是測定在離子敏感膜上誘發(fā)的界面電位的器件。

在專利文獻(xiàn)1中，通過使用ISFET，來測定由于試劑所引起的DNA的延伸反應(yīng)而發(fā)生的氫離子濃度的變化。雖然構(gòu)成DNA的堿基有4種，但通過使用僅在其特定的堿基發(fā)生反應(yīng)而產(chǎn)生氫離子的試劑，就能根據(jù)氫離子濃度變化來確定堿基的種類。在此，所謂4種堿基是腺嘌呤(adenine)、胸腺嘧啶(thymine)、胞核嘧啶(cytosine)、鳥嘌呤(guanine)。

氫離子濃度的變化所引起的理論上的電壓變化在理論上能根據(jù)被稱作能斯特方程(Nernst′s equation)的算式求得。例如在25℃下，電壓變化大約為59mV/pH。該變化(變動(dòng))給ISFET的柵極電壓帶來變化，ISFET的輸出電流發(fā)生變化。實(shí)際上，相對于氫離子濃度的變動(dòng)的電壓變動(dòng)低于理論值，每pH成為數(shù)10mV左右。對于因上述DNA的延伸反應(yīng)而發(fā)生的氫離子濃度的變化來說，雖然還依賴于使反應(yīng)發(fā)生的DNA鏈的數(shù)量和使反應(yīng)發(fā)生的空間的大小、試劑，但在pH的變化下為0.1mV左右。為此，ISFET的輸出信號的變化極小。

為了解決該問題，對ISFET的高靈敏度化進(jìn)行了研討。作為其示例，有記載于專利文獻(xiàn)2的技術(shù)。在專利文獻(xiàn)2中，眾多ISFET配置成陣列狀，在其圖75F中，將檢測氫離子的濃度變化的單位單元表示為75F1。該單位單元75F1具備高靈敏度化的功能。在圖75F中，被表示為ISFET的部分是ISFET的電路表現(xiàn)，ISFET由離子敏感膜(部分)75F6和在柵極與其連接的MOSFET(晶體管)75F2構(gòu)成。在圖75F中，75F3是給出偏置電流的MOSFET，75F4是用于與輸出信號線75F7(Column Bus)連接的MOSFET。另外，在圖75F中，Row Select是選擇單位單元75F1的信號線。

在該專利文獻(xiàn)2中，ISFET的高靈敏度化由MOSFET75F5完成。即，MOSFET75F2的輸出被輸入到MOSFET75F5的柵極。由于氫離子濃度的變化，由MOSFET75F2和離子敏感膜75F6構(gòu)成的部位的ISFET的柵極電壓發(fā)生變化。由于該變化，ISFET的輸出電流發(fā)生變化。該變化在MOSFET75F5被暫時(shí)放大。即，氫離子濃度的變化所引起的ISFET輸出電流的小的變化被放大。在放大后，經(jīng)由MOSFET75F4輸出到輸出信號線75F7。由此，來謀求ISFET的高靈敏度化。