[發明專利]包含纖維素醚的施加到粘膜的組合物

有效

• 申請號: 201480048890.1
• 申請日: 2014-09-15
• 公開（公告）號: CN105517537B
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發明（設計）人: J·L·柯蒂斯-菲斯克;S·L·喬丹;T·L·羅格斯;M·克納爾;M·布拉克哈根;R·阿登
• 申請（專利權）人: 陶氏環球技術有限責任公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K47/02;A61K47/38;A61K9/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所11494
• 代理人: 吳培善,王國祥

技術領域

本發明涉及一種用于施加到粘膜的組合物，例如用于經粘膜傳遞生理活性劑，和一種向個體投與生理活性劑的方法。

背景技術

如用于經粘膜傳遞生理活性劑的藥物組合物的用于施加到粘膜的組合物已經公知有很長時間了。滴鼻劑和噴鼻劑已經眾所周知為旨在用于向鼻腔投藥的藥物傳遞系統。然而，已知的滴鼻劑和噴鼻劑常常經由從鼻孔滴落或經由鼻腔的后部進入鼻咽而迅速地離開鼻腔，這會導致生理活性劑的功效不充分。如軟膏或凝膠的高粘度傳遞系統在鼻腔中停留較長一段時間，但是軟膏和凝膠的精確劑量難以計量并且難以后續傳遞到鼻腔內的所需位置。如果將藥物組合物施加到其它粘膜，如眼粘膜或施加到口腔中的粘膜，如頰粘膜，那么也會出現類似問題。

為了解決這個問題，歐洲專利EP 0 023 359公開了一種用于施加到鼻腔粘膜的粉末狀藥物組合物，其包含藥物和載劑。所述組合物的至少90％由有效粒徑為20到250μm的粒子組成。在37℃±0.2℃下，針對包含纖維素的低碳數烷基醚的組合物的2％水溶液所測定，其粘度是5到5000mPa·s。纖維素的低碳數烷基醚優選地是甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。據說醚取代度為0.1到6、尤其是0.4到4.6的那些是優選的。藥物組合物吸收鼻粘膜上的粘液并且以流體表面形式覆蓋鼻粘膜。不幸的是，將粉末狀藥物組合物噴灑到鼻腔內是非常復雜的。歐洲專利EP 023 359提出用粉末狀組合物填充膠囊，將其安裝在配備有針的噴霧器中，用所述針刺穿膠囊，從而在膠囊的頂面和底面上得到微孔并且之后借助于橡皮球送風以噴射出粉末。此外，粉末狀組合物常常給出鼻腔內的異物感，刺激鼻腔并且會導致鼻腔變干。

鑒于用于施加到粘膜的現有技術組合物的以上所提到的不足之處，本發明的目的是提供一種可以容易地施加到粘膜上并且在粘膜上停留較長一段時間的組合物。

發明內容

本發明的一個方面為施加到粘膜的組合物，其包含

i)張力調節劑，

ii)液體稀釋劑，其中至少55重量％為水，和

iii)以組合物的總重量計0.1到6重量％的纖維素醚，

其中以20℃下、10s^-1的剪切率下的2重量％水溶液形式測量，纖維素醚具有1.2到8000mPa·s的粘度，且

其中纖維素醚具有通過1-4個鍵接合的脫水葡萄糖單元且具有甲基、羥烷基和任選的不同于甲基的烷基作為取代基以使得

脫水葡萄糖單元的羥基經甲基取代以使得

s23/s26為0.29或更小，

其中s23為脫水葡萄糖單元的摩爾分數，其中僅脫水葡萄糖單元的2和3位置的兩個羥基經甲基取代，且

其中s26為脫水葡萄糖單元的摩爾分數，其中僅脫水葡萄糖單元的2和6位置的兩個羥基經甲基取代。

本發明的另一個方面是一種包含以上所提到的組合物的容器，其中所述容器被設計成用于通過噴霧或以滴劑形式釋放組合物。

本發明的另一個方面是一種向個體經粘膜投與生理活性劑的方法，其中以上所提到的另外包含生理活性劑的組合物被施加到個體的粘膜。

具體實施方式

出人意料地，已經發現本發明組合物展現至多37℃、通常至多35℃并且更通常至多33℃的膠凝溫度。本發明組合物的膠凝溫度一般為至少18℃，通常至少21℃，更通常至少24℃，且最通常至少27℃。

本發明組合物非常適用于施加到粘膜，例如用于經粘膜傳遞生理活性劑。在5℃或20℃下(即，在通常儲存和/或施加組合物的溫度下)的低粘度有助于例如以滴劑形式或通過噴霧從包含所述組合物的容器中釋放出所述組合物，并且將所述組合物投與到粘膜。組合物的溫度在其施加到粘膜之后增加。

本發明組合物的膠凝溫度下的熱膠凝觸發兩個現象以使傳遞系統的功效最大化：1)熱膠凝化組合物的高粘度主要部分促進本發明組合物保留于粘膜上；2)在本發明組合物的熱膠凝后出現脫水收縮，且羥烷基甲基纖維素、張力調節劑和通常存在的生理活性劑濃縮到與粘膜最緊密地介接的脫水收縮層中而不是在脫水收縮流體中沖洗出粘膜。