[發明專利]兩種抗病毒化合物的復方制劑

有效

• 申請號: 201480047195.3
• 申請日: 2014-01-30
• 公開（公告）號: CN105517540B
• 公開（公告）日: 2019-08-23
• 發明（設計）人: E·格曼;E·莫加利安;R·奧利亞;D·斯蒂芬尼迪斯;L·懷澤;V·茲亞
• 申請（專利權）人: 吉利德制藥有限責任公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/20;A61K31/4188;A61K31/513
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;徐志明

公開了包含具有下式的化合物I和有效量的索非布韋的藥物組合物，其中索非布韋基本上是晶體。還公開了所述藥物組合物的使用方法。

相關申請的交叉引用

本申請根據35U.S.C.§119(e)要求2013年8月27日提交的美國臨時申請61/870,712號、2013年11月1日提交的美國臨時申請61/898,690號和2013年11月21日提交的美國臨時申請61/907,308號的利益，其全部內容通過引用合并于此。

背景技術

丙型肝炎被認為是肝臟的慢性病毒性疾病，其特征在于肝的疾病。雖然靶向于肝臟的藥物廣泛使用并且顯示出有效性，但毒性和其它副作用限制了其使用。丙型肝炎病毒(HCV)的抑制劑可用于限制HCV感染的建立和發展以及用于HCV的診斷分析。

化合物{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異苯并吡喃并[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯(本文中稱為化合物I)和(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙基酯(本文中稱為索非布韋(sofosbuvir))已知是有效的抗-HCV劑，如例如美國專利No.7,964,580和8,575,135中所述的。但是，施用化合物I和晶體索非布韋的治療益處在此之前是未知的。

發明內容

化合物I(參見，例如WO 2013/075029和美國專利No.8,575,135)具有以下化學結構：

索非布韋是非結構蛋白5B(NS5B)的選擇性抑制劑(參見，例如WO 2010/132601和美國專利No.7,964,580)。索非布韋的化學名稱是(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙基酯：

本公開的方面涉及藥物組合物，包含：a)有效量的化合物I，其中化合物I基本上是無定形的；和b)有效量的索非布韋,其中索非布韋基本上是晶體。

本公開的進一步方面涉及藥物劑型和片劑。該公開還提供使用該組合治療丙型肝炎的方法。

設想的是本文公開的固體分散體與單獨化合物I和/或索非布韋的施用相比表現出提高的生物利用度、消除或減輕的食物影響、減少的與酸抑制性療法的不利藥物－藥物相互作用、患者群體間減小的變化和/或在較高劑量下改善的劑量線性中的一種或多種。

具體實施方式

1.定義

如本說明書中使用的，以下詞語和短語一般旨在具有以下所示的含義，除非它們所使用的上下文表明另外的情況。

如本文所用的，用于定量量度的情況中的術語“約”意思是所指的量±10％。例如，“約2:8”意思是1.8-2.2:7.2-8.8。

術語“無定形”指的是其中材料在分子水平上缺乏長序且，取決于溫度，可以表現出固體或液體的物理性質的狀態。通常這樣的材料不給出獨特的X-射線衍射圖且，盡管表現出固體特性，其更正式地描述為液體。在加熱時，發生從固體到液體特性的變化，其特征是通常二階的狀態改變(玻璃轉變)。