[發(fā)明專利]用于治療慢性炎癥和預防胃腸道癌或纖維化的CD40信號轉(zhuǎn)導抑制劑和其他化合物，該其他化合物是膽汁酸、膽汁酸衍生物、TGR5受體激動劑、FXR激動劑或其組合

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480044800.1
• 申請日: 2014-06-13
• 公開（公告）號: CN105636984A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: A·E·P·阿丹;M·德波爾;M·M·G·L·德威森
• 申請（專利權(quán)）人: 法斯特弗沃德制藥有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28
• 代理公司: 上海專利商標事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 余穎;陶家蓉

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域。本發(fā)明具體涉及用于治療個體的方式和方法，所述個體患 有慢性炎癥或處于罹患慢性炎癥的風險中。本發(fā)明還涉及預防癌癥和纖維化的方式和方 法。更具體地，本發(fā)明涉及用于治療具有炎癥組分的自身免疫疾病或慢性炎癥或用于預防 胃腸道癌或纖維化，優(yōu)選肝、腎或胃腸道纖維化的CD40信號轉(zhuǎn)導抑制劑和其膽汁酸或膽汁 酸衍生物，CD40信號轉(zhuǎn)導抑制劑如CD40結(jié)合抗體，其抑制CD40受體的激活。

作為組織對損傷的應(yīng)答，炎癥的特征在于急性期期間增加的血流和血管通透性以 及流體、白細胞和炎性介質(zhì)(如細胞因子)的累積。在亞急性/慢性期(后文中稱作慢性期) 中，其特征在于針對組織損傷位點處存在的病原體發(fā)展出特異性體液和細胞免疫應(yīng)答。在 急性和慢性炎癥過程期間，多種可溶性因子參與通過提高的細胞粘附分子表達和化學趨向 性來進行白細胞招募。許多這類可溶性介質(zhì)調(diào)控歸巢細胞(如成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、組織 巨噬細胞和肥大細胞)和新招募的炎性細胞(如單核細胞、淋巴細胞、嗜中性粒細胞和嗜酸 性粒細胞)的激活，且一些這類介質(zhì)導致炎癥過程的系統(tǒng)性作用(如發(fā)燒、低血壓、急性期蛋 白質(zhì)的合成、白細胞增多、惡病質(zhì))(C.A.Feghali等，1997，F(xiàn)rontiersinBioscience2，第 12-26頁)。除可溶性因子外，還存在細胞-細胞介導的信號轉(zhuǎn)導通路，包括CD40信號轉(zhuǎn)導通 路，其與慢性炎癥的維持和嚴重程度相關(guān)。大多數(shù)涉及的可溶性和細胞相關(guān)因子具有多效 性作用。

炎性應(yīng)答可由微生物的組分以及大分子(如蛋白質(zhì)和多糖)和小化學物質(zhì)(其被識 別為外來物)觸發(fā)。炎性應(yīng)答和機制旨在保護個體免受感染并消除外來物質(zhì)，但在一些情況 中仍能夠?qū)е陆M織損傷和疾病。在一些情況下，甚至自身(自體)分子也能引發(fā)炎性應(yīng)答，這 類反應(yīng)被稱作自身免疫應(yīng)答且這些反應(yīng)導致的疾病被統(tǒng)稱為自身免疫疾病(Abbas等， CellularandMolecularImmunology(《細胞和分子免疫學》)7E)。

在本發(fā)明中，發(fā)現(xiàn)CD40信號轉(zhuǎn)導抑制劑和其他化合物可在慢性炎性疾病的治療和 癌癥或纖維化的預防中有利地結(jié)合。所述其他化合物優(yōu)選是膽汁酸、膽汁酸衍生物、TGR5受 體激動劑、FXR受體激動劑或其組合。本發(fā)明目前提供了用于治療有此需要的個體中慢性炎 性疾病的CD40信號轉(zhuǎn)導抑制劑和其他化合物，所述其他化合物是膽汁酸、膽汁酸衍生物、 TGR5受體激動劑、FXR受體激動劑或其組合。本發(fā)明還提供了用于預防癌癥和/或纖維化的 CD40信號轉(zhuǎn)導抑制劑和其他化合物，所述其他化合物是膽汁酸、膽汁酸衍生物、TGR5受體激 動劑、FXR受體激動劑或其組合。在優(yōu)選的實施方式中，所述纖維化是肝、腎或胃腸道纖維 化。

膽汁酸和膽汁酸衍生物除其促進提高膳食脂肪的處理的微膠粒形成的主要功能 外還調(diào)節(jié)多種不同作用。這些輔助作用包括抗炎癥作用。這些和其他作用被認為受膽汁酸 或衍生物與特異性膽汁酸受體之間的結(jié)合等所介導。膽汁酸受體的優(yōu)選示例是受體TGR5和 FXR。TGR5是一種G蛋白偶聯(lián)受體，也稱作G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(GPBAR1)、G蛋白偶聯(lián)受體 19(GPCR19)、膽汁酸的膜型受體(M-BAR)。TGR5是一種由GPBAR1基因編碼的人中的蛋白質(zhì)。 TGR5由單個外顯子編碼，其映射至小鼠中的染色體1C3和人中的染色體2q35。TGR5廣泛表 達，但在不同的組織中的表達水平不同，其中在肝、腸、棕色脂肪組織和脾中高表達。不同的 膽汁酸不同地作用于TGR5和FXR激活，表明這兩種受體在調(diào)節(jié)膽汁酸作用方面具有不同的 功能(XiaosongChen等(2011)Exp.DiabetesRes.Vol2011：第1-5頁)。法尼醇X受體(FXR) (也稱作膽汁酸受體或BAR(基因名NR1H4))是核受體家族的成員。FXR的功能是胞內(nèi)膽汁酸 (膽固醇分解代謝的終產(chǎn)物)水平的主要感應(yīng)器和膽汁酸誘導的轉(zhuǎn)錄程序的主要執(zhí)行物。膽 汁酸與FXR的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域直接相互作用并增強或拮抗FXR的反式激活功能。與其作為膽 汁酸受體發(fā)揮功能一致的是，F(xiàn)XR在正常生理狀態(tài)下通常接觸膽汁酸的組織中的表達最豐 富：肝、腸和腎。經(jīng)由FXR或TGR5的信號轉(zhuǎn)導調(diào)控若干代謝通路，不僅調(diào)節(jié)BA合成和腸肝循 環(huán)，還調(diào)節(jié)甘油三酯、膽固醇、葡萄糖和能量內(nèi)穩(wěn)態(tài)(綜述于Fiorucci等(2009)Trends PharmacolSci.卷30：第570-580頁)。