[發明專利]仿生膠原?羥基磷灰石復合材料

有效

• 申請號: 201480039113.0
• 申請日: 2014-07-18
• 公開（公告）號: CN105358189B
• 公開（公告）日: 2018-03-16
• 發明（設計）人: M·巴夫勒
• 申請（專利權）人: 蓋斯特里希醫藥公司
• 主分類號: A61L27/44
• 分類號: A61L27/44;A61L27/46
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司11127
• 代理人: 龐東成,李棟修

本發明涉及新型仿生膠原-羥基磷灰石復合材料(其包含至少部分纖維化膠原支架和羥基磷灰石，其中，所述膠原纖維至少部分覆蓋有外延(epitactically)生長的納米晶羥基磷灰石的晶體)、該材料的制備方法和其作為植入物支持人類對象或動物中缺陷位置處的骨形成、骨再生、骨修復和/或者骨置換或作為植入物用于骨骼和軟骨聯合再生的應用。

骨結構缺陷在各種情況中產生，如創傷、疾病和手術，對于有效修復各種外科手術領域中的骨缺陷仍然存在需求。已使用許多天然和合成材料及組合物來刺激骨缺陷位置處的愈合。

公知的促進牙周和頜面骨質缺陷或骨科領域中的骨質缺陷的骨生長的天然骨引導骨置換材料分別是由Geistlich Pharma AG市售的Geistlich或Geistlich Orthoss。基于羥基磷灰石的那種骨礦物質(bone mineral)材料由天然骨通過US專利5,167,961號中記載的方法生產，其使得能夠保留天然骨的小梁架構和納米晶結構。

不過，羥基磷灰石類材料并非總是適合于修復較大的骨缺陷，尤其是在骨科中，其易碎，不足以耐受能夠螺釘固定的機械應力，例如，在骨質體部分上。

于是對于制造為與天然骨很相似(尤其是在其對機械應力的耐受性方面)的合成或部分合成的骨移植材料存在需求。這樣的仿生合成或部分合成骨移植材料對于某些應用、尤其是對于修復較大的骨缺陷是源自天然骨的骨移植物的可用替代。

天然骨是由水和膠原基質組成的復合材料，膠原基質主要由I型膠原組成，其與無機晶體(主要是羥基磷灰石)緊密結合。膠原I型纖維和羥基磷灰石分別占天然骨干重的約25～30重量％和65～70重量％。膠原基質賦予骨柔性和回復性，而無機材料賦予骨強度和剛性，兩相的組織提供了復合物的高度的彈性和韌性。Weiner,S.等,1992,FASEB,6:879-885提供了對骨結構的埃水平(礦物質晶體)至微米水平(骨板層)的全面評述。

天然骨的一個重要特征是形貌和羥基磷灰石晶體的極小尺寸，其對于人骨礦物質為：六方空間群P6₃/m，長度約30～50nm(c軸：[0,0,1])和14～25nm(a和b軸：[1,0,0]和[0,1,0])。參見上面引用的Weiner S.等。

N.A.Barrios等在“Density Functional Study of Binding of Glycine,Proline and Hydroxyproline to the Hydroxyapatite⁽⁰⁰⁰¹⁾andSurfaces”,2009,Langmuir25(9),5018-5025和“Molecular Dynamics Simulation of the Early Stages of Nucleation of Hydroxyapatite at a Collagen Template”,Crystal Growth Design,2012,12,756-763中示出，在人體溫度，羥基磷灰石對膠原纖維的成核和偶聯可以發生在膠原氨基酸構件(building block)甘氨酸、脯氨酸和羥脯氨酸的不同位置處(即，在晶體表面(0001)和上)，優選在晶體表面上偶聯。這證實，在人體中，膠原纖維及其氨基酸構件的結構提供了與羥基磷灰石的晶體結構準確對應的基體，因此骨形成遵循外延生長途徑，從而將羥基磷灰石晶體和膠原纖維相互連接。外延生長途徑是熱力學有利的，產生最低能量構型。

在現有技術中已嘗試提供與天然骨類似的膠原-羥基磷灰石復合材料。

美國專利5,231,169號記載了用磷酸鈣礦物質礦化膠原的方法，其包括在膠原原纖維分散在pH為10-13的堿性水溶液中的分散液的存在下制備所述磷酸鈣礦物質，用至少一個小時的時間向所述分散液加入正確比例的可溶性鈣和可溶性磷酸根的來源，從而生成所述磷酸根礦物質，并收集礦化膠原。據教導如此獲得磷酸鈣穩定地分布在膠原基質中的礦化膠原。

美國專利5,739,286號公開了通過下述方式制造與天然骨類似的骨擴增(bone augmentation)材料的方法：用7天時間在雙向擴散室(一個容器裝有0.05M tris緩沖液和0.1M氯化鈣，另一個容器裝有0.05M tris緩沖液和0.1M磷酸鉀)中礦化膠原纖維。據教導磷酸鈣沉淀物在膠原纖維上形成，礦化膠原纖維的掃描電子顯微照片在形貌上與發現在合成血漿中浸泡的生物玻璃材料上析出的羥基磷灰石的片狀聚集體相似。