[發(fā)明專利]用于治療1型糖尿病的組合物和方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201480038111.X
• 申請(qǐng)日: 2014-05-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105408478A
• 公開(kāi)（公告）日: 2016-03-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 巴特·O·勒普;威廉·H·羅賓森;保羅·烏茨;海德基·葛元;勞倫斯·斯坦曼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 托萊瑞恩公司
• 主分類號(hào): C12N15/00
• 分類號(hào): C12N15/00;C12N15/63;A61K48/00;A61K38/28
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11204
• 代理人: 王達(dá)佐;洪欣

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求于2013年5月2日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/818,671號(hào)的優(yōu)先權(quán)。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于治療對(duì)象中的胰島素依賴型糖尿病的組合物和方法。

發(fā)明背景

1型糖尿病(T1D)的標(biāo)志之一是最終破壞胰腺β細(xì)胞的炎癥應(yīng)答(被稱為胰島炎的過(guò)程)。在患有T1D的個(gè)體的血液和胰島中已經(jīng)檢測(cè)到針對(duì)多種胰島抗原的CD8T細(xì)胞，所述胰島抗原包括前胰島素原(PPI)、谷氨酸脫羧酶(GAD)、酪氨酸磷酸酶樣胰島素瘤抗原(IA2，也被稱作ICA512)、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ZnT8以及胰島特異的葡萄糖-6-磷酸酶催化亞基相關(guān)蛋白(IGRP)(1-3)。因此，試圖利用抗原特異的療法來(lái)延緩T1D，包括腸胃外施用和經(jīng)鼻施用胰島素(4-6)。然而，盡管在具有高水平的胰島素自身抗體的患者子集中存在延緩的證據(jù)，但口服胰島素的試驗(yàn)不能延緩T1D(6,7)。其它用明礬靶向GAD的臨床試驗(yàn)在3期在降低C-肽(β細(xì)胞功能的標(biāo)志物)的丟失方面未成功，可能由于使用了在T1D小鼠模型中未能顯示效果的佐劑(8)。相比之下，近期的熱休克肽(DiaPep277)的3期試驗(yàn)報(bào)道了C-肽保留、胰島素使用和HgbA1c的成功結(jié)果(9)。重要的是，這些涉及注射自身分子的試驗(yàn)具有已被證明的安全性，迄今為止未報(bào)道嚴(yán)重的不良事件。

在T1D小鼠模型的臨床前實(shí)驗(yàn)中成功的一種方法為利用編碼包含C-肽、胰島素A鏈和B鏈的整個(gè)胰島素原分子的工程化的DNA疫苗(10-12)。在高血糖非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠中，對(duì)胰島素原的耐受阻止并逆轉(zhuǎn)了活性胰島炎，高血糖非肥胖型糖尿病小鼠模型是被廣泛研究的T1D小鼠模型(12)。

已經(jīng)在T1D中鑒定了對(duì)胰島相關(guān)抗原的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。從T1D患者中獲得的胰腺樣本顯示了胰島中的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(其主要由CD8+T細(xì)胞組成)，伴隨著HLAI類分子上調(diào)(1,14)。這些發(fā)現(xiàn)顯示了T1D中，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的主要病理生理性作用。在T1D的發(fā)病機(jī)制中也可能涉及CD4+T細(xì)胞，其由T1D中的易感性與某些HLAII類單倍型的強(qiáng)相關(guān)性進(jìn)一步支持(14)。最后，已經(jīng)在絕大多數(shù)的T1D患者和具有發(fā)展為該疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)的那些個(gè)體中發(fā)現(xiàn)了胰島抗原的自身抗體。在95％的糖尿病前期或新發(fā)病的T1D患者中存在針對(duì)GAD、IA2或胰島素的抗體；在80％的患者中，這些抗體中的兩種或更多種為陽(yáng)性，并且在25％的患者中這三種抗體都為陽(yáng)性。多種T1D相關(guān)的自身抗體較少存在于健康對(duì)照對(duì)象的血清中(3)。

胰島素是原代β細(xì)胞特異的自身抗原，并且胰島素自身抗體通常首先出現(xiàn)于患有T1D的幼兒中(3,15)。此外，從患有T1D的患者的胰腺引流淋巴結(jié)中分離到的一半的T細(xì)胞識(shí)別胰島素A鏈的表位，而未觀察到識(shí)別該表位的來(lái)自健康對(duì)象的T細(xì)胞(16)。最后，已經(jīng)證實(shí)來(lái)自T1D患者的胰島素反應(yīng)性T細(xì)胞顯示出活化的炎性Th1細(xì)胞表型，而來(lái)自健康對(duì)照的胰島素反應(yīng)性T細(xì)胞顯示出保護(hù)性T調(diào)節(jié)表型(17)。

在例如國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O00/53019、WO2003/045316和WO2004/047734中，描述了通過(guò)施用編碼一種或多種自身抗原的核酸治療自身免疫病的方法。這些方法雖然已經(jīng)成功，但是仍需進(jìn)一步改善。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供了用于治療對(duì)象中胰島素依賴型糖尿病的組合物和方法，其包括施用編碼且能夠表達(dá)人胰島素原的自身載體(self-vector)。

因此，一方面，本發(fā)明提供了SEQIDNO:1的自身載體(BHT-3021)。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含SEQIDNO:1的自身載體(BHT-3021)和藥學(xué)可接受的載體或賦形劑的組合物。

在相關(guān)方面，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防對(duì)象中胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，減輕其嚴(yán)重性和/或緩解其癥狀的方法，其包括向?qū)ο笫┯肧EQIDNO:1的自身載體(BHT-3021)。

在一些實(shí)施方案中，以藥學(xué)可接受的載體或賦形劑施用自身載體。

通過(guò)下述詳細(xì)描述和附圖，本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)勢(shì)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見(jiàn)的。

附圖簡(jiǎn)要描述