[發明專利]使用手性吡咯烷來形成手性4?苯并二氫吡喃酮有效

申請號：	201480038046.0	申請日：	2014-07-03
公開（公告）號：	CN105358542B	公開（公告）日：	2017-10-24
發明（設計）人：	斯蒂芬·阿克曼;尤拉·萊提諾伊斯	申請（專利權）人：	帝斯曼知識產權資產管理有限公司
主分類號：	C07D311/22	分類號：	C07D311/22
代理公司：	北京東方億思知識產權代理有限責任公司11258	代理人：	肖善強
地址：	荷蘭***	國省代碼：	暫無信息
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摘要：
搜索關鍵詞：	使用手性吡咯烷形成二氫吡喃酮
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及生育酚和生育三烯酚的合成領域。

發明背景

苯并二氫吡喃化合物代表一類重要的手性天然產物和生物活性化合物。一類重要的苯并二氫吡喃化合物是維生素E和其酯。通常，維生素E以其酯的形式被商業化，因為后者表現出增強的穩定性。

一方面，維生素E的典型技術合成導致異構體的混合物。另一方面，已經表明，與具有S-構型的相應異構體相比，在與分子的環中醚原子相鄰的手性中心(在本文稍后使用的式中用*表示)具有R-構型(即2R-構型)的生育酚和生育三烯酚通常表現出較高的生物活性(生物效能)。在所有手性中心具有天然構型的生育酚的異構體尤其具有活性，例如(R，R，R)-生育酚，如例如H.Weiser等已在J.Nutr.1996，126(10)，2539-49中公開的。這導致非常需要用于分離該異構體的有效方法。因此，主要關注的不僅有維生素E的異構體分離，而且有它們的酯、尤其是它們的醋酸酯以及它們的前體的異構體分離。

通過色譜法分離所有異構體極其困難且成本極高。

為了克服這些固有的問題，已經嘗試提供僅允許所期望的異構體優先形成的立體定向合成。然而，與導致異構體混合物的傳統工業合成相比，這些方法非常昂貴、復雜和/或外源性的。

因此，存在極大興趣來提供導致期望異構體的立體定向合成途徑。

特別困難的是：在苯并二氫吡喃環的2-位手性碳中心特異性地實現期望的手性。

苯并二氫吡喃的一種合成途徑是經由其相應的苯并二氫吡喃酮。從Kabbe和Heitzer，Synthesis 1978；(12)：888-889已知：可從4-氧-α-生育三烯酚經由α-生育三烯酚來合成α-生育酚，4-氧-α-生育三烯酚可在吡咯烷的存在下，由2-乙酰基-3，5，6-三甲基氫醌和法尼基丙酮得到。然而，考慮到苯并二氫吡喃環與苯并二氫吡喃酮環各自的2-位的構型，該過程導致外消旋混合物。

發明概述

因此，本發明所要解決的問題是提供合成苯并二氫吡喃酮或苯并二氫吡喃的方法，所述苯并二氫吡喃酮或苯并二氫吡喃，即，考慮到苯并二氫吡喃酮環或苯并二氫吡喃環的2-位，處于立體定向的式(I)或(V)的化合物。

令人驚奇的是，已經發現：根據權利要求1的制造方法能夠解決該問題。

尤其發現：使用特定的手性化合物導致期望產物的形成和期望的立體選擇性形成。特別地，期望的異構體比不期望的異構體優先形成，從而產生對映體比率大于0或者[2R]-立體異構體與[2S]-立體異構體的比率大于1。

本發明的其他方面是其他獨立權利要求的主題。特別優選的實施方式是從屬權利要求的主題。

發明詳述

在第一個方面，本發明涉及制造式(I)的化合物的方法

所述方法包括使由如下化合物組成的組合物發生反應的步驟：

-式(II-A)的化合物；

-式(II-B)的化合物或其縮酮，和

-至少一種式(II-C)的手性化合物

其中，R¹、R³和R⁴彼此獨立地為氫或甲基；