[發明專利]擬胰島淀粉樣多肽化合物與聚乙二醇的非-凝聚生物綴合物

在審

• 申請號: 201480033501.8
• 申請日: 2014-06-13
• 公開（公告）號: CN105658234A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發明（設計）人: L.M.特拉姆拜奧里達羅查伊里馬;L.H.古爾雷羅羅薩多;M.F.d.阿維拉內特托古特雷斯;B.梅洛維伊拉岡卡維斯費雷拉
• 申請（專利權）人: 里約熱內盧聯邦大學
• 主分類號: A61K38/22
• 分類號: A61K38/22;A61K47/48;C07K14/575;C07K1/113;A61P3/10;A61P5/48;A61P5/50;A61P9/10;A61P25/28
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 羅文鋒;石克虎

本發明一般涉及擬胰島淀粉樣多肽（amylin)化合物與聚乙二醇的新型非-凝聚生物綴合物，及其主要在與胞外淀粉樣蛋白沉積或積累有關的疾病的治療中的用途，所述疾病促成全身性器官例如胰腺功能障礙或衰竭。

本發明一個具體的實施方案，不排除任何其它，涉及天然或合成的人胰島淀粉樣多肽與聚乙二醇的生物綴合物，及其在糖尿病和胰腺β-細胞膜表面上胰島淀粉樣多肽寡聚體積累引起的毒性作用的治療中的用途。所述積累促成糖尿病的發病。因此保存（preserve）在糖尿病患者中已經惡化的那些細胞是本領域所尋求的益處。

發明背景

胰島淀粉樣多肽，胰島的一種淀粉樣蛋白多肽，其被鑒定為CASRN:106602-62-4，為響應進食與胰島素共分泌的胰腺β-細胞激素，并補充胰島素對餐后葡萄糖控制的效果。其為37個氨基酸的多肽，以100:1的胰島素：胰島淀粉樣多肽比例與胰島素共分泌。

已經知道胰島淀粉樣多肽在糖尿病和肥胖中的有益活性：增加飽腹感導致食物攝取減少和由此引起的體重減輕；減慢胃排空、改善的具有餐后峰值葡萄糖代謝概況和降低糖尿病患者中的胰高血糖素水平。

1型糖尿病患者實際上無天然胰島淀粉樣多肽產生，而長期存在的2型糖尿病患者具有比健康個體低的水平。

由于其理化性質，結構上未修飾的胰島淀粉樣多肽用作藥學活性物質是不可能的。其在水溶液中有限的溶解度導致了更可溶的擬胰島淀粉樣多肽化合物，普蘭林肽的開發，其中將鼠胰島淀粉樣多肽的37個氨基酸中的三個用脯氨酸替換。存在一個普蘭林肽的相應市售產品，名為Symlin^?。

盡管普蘭林肽的溶解度大于人胰島淀粉樣多肽，但與人相比普蘭林肽和鼠胰島淀粉樣多肽更相似，并且在中性pH中不具有良好的穩定性，因此產品Symlin^?作為酸溶液提供。與人胰島淀粉樣多肽相比鼠胰島淀粉樣多肽顯示減少的淀粉樣蛋白凝聚傾向，提示了胰島淀粉樣多肽和擬胰島淀粉樣多肽物質的一般傾向。該產品作為皮下注射劑臨餐前給予，旨在增加餐后胰島淀粉樣多肽水平。由于其10-15min的短半衰期，這樣的普蘭林肽注射劑作為一系列峰增加血流中的胰島淀粉樣多肽濃度，不能恢復禁食期間的胰島淀粉樣多肽基礎水平。在科學文獻中，已經將普蘭林肽與增加的胰島素-誘導的嚴重低血糖和其它有害作用例如惡心、嘔吐、厭食癥和疲勞風險關聯。

技術文獻似乎并未集中在對人胰島淀粉樣多肽的凝聚傾向或胰島淀粉樣多肽沉積及其對胰腺β-細胞膜的有害作用的解決方案上；并且無解決方案可用。

不受理論束縛，有跡象表明β-細胞質膜上的膽固醇為調節所謂的胰島淀粉樣多肽聚合及其在所述膜上沉積的關鍵因子。膽固醇在質膜中缺乏或低水平—這為糖尿病的普通方面—抑制胰島淀粉樣多肽寡聚體的內化，并促成胞外積累，增強該狀態的胰島淀粉樣多肽細胞毒性，所述毒性導致β-細胞凋亡或破壞。另一方面，單體胰島淀粉樣多肽的細胞內化不依賴質膜的膽固醇含量。

簡言之，一系列研究將β-細胞質膜表面上的胰島淀粉樣多肽聚合和沉積—伴隨相應的毒性—與膽固醇的缺乏或較少存在和/或與增加的2型糖尿病嚴重性關聯。

到目前為止，尚無已知用于控制血糖過多并且還抑制人胰島淀粉樣多肽或擬胰島淀粉樣多肽化合物聚集的藥劑或藥學活性物。

本發明一般旨在人胰島淀粉樣多肽與聚乙二醇的綴合，及其對于抑制胰島淀粉樣多肽胞外聚集而不誘導與胰島淀粉樣多肽寡聚體和簇形成相關的毒性的用途。

下面的文字應以下列方面理解：(1)胰島淀粉樣多肽與聚乙二醇的生物綴合物的提及還包括擬胰島淀粉樣多肽化合物與聚乙二醇的生物綴合物；(2)表述“擬胰島淀粉樣多肽化合物”還包括，為便于表達，人胰島淀粉樣多肽，天然或合成的，(3)糖尿病的提及還包括與擬胰島淀粉樣多肽化合物的凝聚/沉積直接或間接相關的其它疾病和功能障礙。

本發明生物綴合物，特別是人胰島淀粉樣多肽的生物綴合物的使用顯示多種益處，特別是較高的糖尿病生物體穩定性，其作為下列性質的藥劑的期需特征受到醫師的高度推薦：

-與胰島淀粉樣多肽和擬胰島淀粉樣多肽物質例如普蘭林肽相比血漿半衰期增加，因此允許在血流中更持久；

-較低的劑量或較少的注射模擬天然胰島淀粉樣多肽的作用；

-良好的血糖過多控制；

-減少的惡心；

-與飲食有關的高飽腹感；

-減小的胃排空速度；

-比人胰島淀粉樣多肽高的溶解度；

-降低胰高血糖素水平，因此改善葡萄糖控制。

附圖簡述