[發(fā)明專利]抗嗜酸細胞活化趨化因子抗體在治療炎癥性腸病中的應用

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• 申請日: 2014-03-13
• 公開（公告）號: CN105209492A
• 公開（公告）日: 2015-12-30
• 發(fā)明（設計）人: D·特珀
• 申請（專利權）人: 免疫制藥有限公司;D·特珀
• 主分類號: C07K16/24
• 分類號: C07K16/24;A61K39/395
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 王健

發(fā)明領域

本發(fā)明提供了非天然抗體構架區(qū)中CAT-212-213VH和/或VL結構域的一或多個互補決定區(qū)(CDR)或者完整的VH、VL、CAT-212或CAT-213抗體在治療對象炎癥性疾病如炎癥性腸病中的應用。

發(fā)明背景

人嗜酸細胞活化趨化因子是趨化因子CC(Cys-Cys)亞家族的快速擴展組的一個成員。這組分子特征在于存在4個保守半胱氨酸，前兩個是相鄰的，并呈現(xiàn)序列相同性在20-75％之間。這個家族的成員包括嗜酸細胞活化趨化因子-2、嗜酸細胞活化趨化因子-3、單核細胞趨化蛋白(MCP)-l、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5、巨噬細胞炎癥蛋白(MIP)-l、MBP-13、TARC、LARC、1309和RANTES。

嗜酸細胞活化趨化因子可以通過多種正常細胞類型產生，包括上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞、T-淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞。嗜酸細胞活化趨化因子表達可以從不同細胞類型中通過許多促炎介質誘導，如腫瘤壞死因子-α、干擾素和白細胞介素-1。

嗜酸細胞活化趨化因子-1是一種趨化蛋白，其結合特異性受體CCR3，其主要在嗜酸性粒細胞上表達并將嗜酸性粒細胞募集至組織。在結合嗜酸性粒細胞上CCR3時，嗜酸細胞活化趨化因子導致細胞內鈣動員、起始細胞內肌動蛋白聚合化、上調整聯(lián)蛋白表達及誘導氧自由基產生。

嗜酸性粒細胞是促炎白細胞，其組成小百分比的循環(huán)血細胞。在健康狀態(tài)，大多數(shù)這些細胞位于胃腸道中，在胃和腸道的固有層內。

嗜酸性粒細胞分泌毒性炎癥介質，其貯存于預先形成的小泡中，也是在細胞激活后重新合成。由嗜酸性粒細胞分泌的主要蛋白質是嗜酸性粒細胞陽離子蛋白、主要堿性蛋白、嗜酸性粒細胞蛋白X、嗜酸性粒細胞衍生的神經內毒素以及嗜酸性粒細胞過氧化物酶。這些導致對組織的傷害，在靶細胞膜上插入空，及通過產生毒性氧自由基增加平滑肌反應性。

嗜酸性粒細胞在胃腸道炎癥性疾病如炎癥性腸病(IBD)中起作用。

術語炎癥性腸病(1BD)描述了未知因素導致的一組慢性炎癥性病變，其中腸道(腸)發(fā)炎，通常導致反復發(fā)生的腹痛和腹瀉。IBD一般分為潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病。這些腸道疾病中的炎癥過程包括許多炎癥性細胞，如淋巴細胞、巨噬細胞、肥大細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞。嗜酸性粒細胞在IBD中所起的兩個最重要的作用似乎是作為促炎和促胃腸動力劑，因此產生如腹瀉、炎癥、組織破壞、纖維化和狹窄以及最近提示的甚至修復的形成。

在UC中，炎癥性反應受限于結腸的黏膜層和黏膜下層，具有清晰的界限；在克羅恩病中，全部的胃腸道均可涉及，炎癥可以通過腸壁從黏膜層擴展至漿膜。炎癥區(qū)域可以散在相對正常的黏膜層。在克羅恩病中，主要癥狀是腹瀉、腹痛和體重降低，而在UC中，腹瀉是主要癥狀，通常伴隨直腸出血。這兩種疾病在工業(yè)化國家很常見，在北美和北歐發(fā)病率最高。這兩種疾病發(fā)生的高峰年齡是15-30歲，第二個稍弱高峰年齡是55-80歲。克羅恩病在女性比男性中示出更高的發(fā)病率。

IBD的滿意治療不符合醫(yī)療要求，因為現(xiàn)有的治療劑未成功治愈疾病和防止手術治療。接近全部潰瘍性結腸炎患者的40％經歷手術，這典型包括由于大量出血、慢性衰弱性病癥、結腸穿孔或者癌癥危險而除去部分大腸或者進行完全的結腸造口術。這種手術不能治愈克羅恩病，因為全部患者的75％在其生命中經歷至少一次手術，接近90％的這些患者需要另外手術。因此，可以成功治療炎癥性腸病的治療劑將具有改善患者生活質量的益處，同時潛在地節(jié)省與侵入性手術方法相關的醫(yī)療保健系統(tǒng)的千百萬美元的花費。

發(fā)明概述

在一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療對象中炎癥性腸病的方法，包括給予所述對象施用包含結合人嗜酸細胞活化趨化因子的特異性結合成員的組合物。

在一個實施方案中，所述結合成員包含抗體VH結構域，其包含VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3，其中所述VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3分別由SEQIDNO:5、SEQIDNO:6和SEQIDNO:7的氨基酸序列組成。

在另一個實施方案中，抗體VH結構域包含SEQIDNO:2序列。

在另一個實施方案中，結合成員包含抗體VL結構域，其包含VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。

在另一個實施方案中，VLCDR1由氨基酸序列SEQIDNO:8組成。

在另一個實施方案中，VLCDR2由氨基酸序列SEQIDNO:9組成。