[發(fā)明專利]用于與抗體藥物偶聯(lián)物療法一起使用的免疫成像劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480018581.X
• 申請日: 2014-02-05
• 公開（公告）號: CN105143272A
• 公開（公告）日: 2015-12-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: J·克呂普;S·S·甘比爾;S·K·薩卡;M·格鮑爾;C·蘭格;I·?？?/a>;R·基穆拉;A·納塔拉詹;O·伊洛維奇
• 申請（專利權(quán)）人: 賽諾菲;小利蘭·斯坦福大學(xué)董事會
• 主分類號: C07K16/30
• 分類號: C07K16/30;A61K51/10;C07K16/44
• 代理公司: 北京市嘉元知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11484
• 代理人: 劉彬

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及伴隨診斷性抗體樣結(jié)合蛋白和使用方法。

發(fā)明背景

患者人群中用于治療用途的藥物開發(fā)存在很多挑戰(zhàn)。多種初始作用劑由于多種原因不能到達市場(例如臨床益處的缺乏或患者群體中經(jīng)過驗證的安全性的缺乏)。對于開發(fā)有效和安全的藥物而言的一些關(guān)鍵問題是：(1)在患者群體中確立藥物與其目的分子靶相互作用；(2)在相同患者群體中確立該特異性靶與治療特定疾病相關(guān)；和(3)在相同的患者群體中基于藥物對所述靶的作用鑒定生物學(xué)最佳劑量。對于特定藥物的合適的伴隨診斷劑的開發(fā)在對用于臨床患者群體中使用的藥物的開發(fā)中幫助顯著。

與分子成像耦合(couple)的伴隨診斷劑提供了一種對分子靶及其在體內(nèi)與藥物分子的相互作用有力的、非侵入性的4維評估。一些成像平臺的實例包括：磁共振成像(MRI)；正電子發(fā)射斷層掃描(PET)；單光子發(fā)射斷層掃描(SPECT)；光學(xué)成像、計算機斷層掃描(CT)；超聲、X-射線或光聲成像。成像對比的選擇將特定分子探針和固有的組織特性考慮在內(nèi)。伴隨診斷劑與分子成像的耦合允許對患者中特定藥物與其分子靶的相互作用進行更好的理解，這對鑒定特定藥物的潛在響應(yīng)者具有幫助且有助于理解和判斷藥物敏感性和抗性的機制(及其最佳劑量)。

發(fā)明概述

開發(fā)了基于人源化單克隆抗體DS6的伴隨診斷性抗體樣結(jié)合蛋白用作診斷工具，用于通過成像技術(shù)如正電子發(fā)射斷層掃描(PET)生物成像來體內(nèi)檢測和量化腫瘤相關(guān)MUC1-唾酸糖表位CA6。所述抗體樣結(jié)合蛋白促進患者分級和人源化DS6抗體藥物免疫偶聯(lián)物huDS6-DM4療效(由針對腫瘤相關(guān)MUC1-唾酸糖表位CA6的人源化單克隆抗體與細(xì)胞毒性類美登素(maytansinoid)DM4偶聯(lián)組成)的早期評估。

伴隨診斷性抗體樣結(jié)合蛋白可用于鑒別具有高度CA6表達的患者和患者亞群，其可優(yōu)先響應(yīng)于使用靶向具有高度CA6表達的組織(例如腫瘤組織)的藥物的治療，如使用靶向CA6表位的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)。所述ADC可以是舉例來說與細(xì)胞毒性劑(如美登素衍生物如DM1或DM4)或另一作用劑(如國際公開No.WO2005/009369中所描述)附接的huDS6分子。伴隨診斷性抗體樣結(jié)合蛋白可在ADC施用前進行施用，例如以判斷受試者是否可能對用ADC的治療有響應(yīng)。

伴隨診斷性抗體樣結(jié)合蛋白可通過生物成像技術(shù)如正電子發(fā)射斷層掃描(PET)用于CA6體內(nèi)檢測，并允許較短的暴露時間和快速的成像，如48-24小時內(nèi)或更短，所述伴隨診斷劑(companiondiagnostic)是具有合適的清除動力學(xué)的高度特異性結(jié)合劑。

如本文公開，本發(fā)明提供特異性結(jié)合CA6的抗體樣結(jié)合蛋白，其中所述抗體樣結(jié)合蛋白進一步包含螯合劑?？贵w樣結(jié)合蛋白可通過生物成像技術(shù)如PET用作針對體內(nèi)檢測和量化人CA6腫瘤抗原的診斷工具，其中所述抗體樣結(jié)合蛋白與合適的螯合劑偶聯(lián)用于與生物成像示蹤物耦合。

如本文公開本發(fā)明進一步提供特異結(jié)合CA6的抗體樣結(jié)合蛋白，其中所述抗體樣結(jié)合蛋白進一步包含螯合劑。所述抗體樣結(jié)合蛋白可用作表達CA6腫瘤抗原的組織的成像或檢測劑，其中所述抗體樣結(jié)合蛋白與合適的螯合劑偶聯(lián)用于與作用劑耦合。

如本文公開本發(fā)明進一步提供制備DS6抗體樣結(jié)合蛋白的方法，其包括將來自人源化DS6抗體的各V_L和V_HDNA序列以串聯(lián)排列并通過接頭序列隔開。根據(jù)下列式[I]和[II]，所述DS6V_L-接頭-DS6V_L和DS6V_H-接頭-DS6V_H構(gòu)建體在DNA水平融合至人恒定結(jié)構(gòu)域序列的3′末端：

V_L1-L₁-V_L2-C_L[I]

V_H1-L₂-V_H2-C_H1[II]

其中

V_L1是基于DS6的免疫球蛋白輕鏈可變結(jié)構(gòu)域；

V_L2是基于DS6的免疫球蛋白輕鏈可變結(jié)構(gòu)域；

V_H1是基于DS6的免疫球蛋白重鏈可變結(jié)構(gòu)域；

V_H2是基于DS6的免疫球蛋白重鏈可變結(jié)構(gòu)域；

C_L是免疫球蛋白輕鏈恒定結(jié)構(gòu)域，如人IGKC免疫球蛋白輕鏈恒定結(jié)構(gòu)域；