[發明專利]低濃度抗體制劑

在審

• 申請號: 201480016095.4
• 申請日: 2014-03-13
• 公開（公告）號: CN105073136A
• 公開（公告）日: 2015-11-18
• 發明（設計）人: G.克羅茨;S.莫拉爾-米特里卡
• 申請（專利權）人: 葛蘭素史克知識產權第二有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 梁謀;彭昶

發明領域

本發明涉及治療性蛋白制劑的領域。更具體地，本發明涉及低濃度治療性蛋白的制劑及其制備方法。

背景技術

將許多生物藥物配制和準備好不經進一步操作用于臨床施用，但是，許多產品需要護士、藥劑師或醫師的不同程度的操作。在操作和施用過程中，必須維持蛋白的物理和化學穩定性。當用靜脈內(i.v.)溶液將蛋白制劑稀釋至低濃度時，可以發生穩定性的損失，從而降低賦形劑濃度和改變原始藥物產品制劑的組成和性質。當經由靜脈內途徑遞送生物藥物產品時，必須考慮幾種因素，包括蛋白性質、制劑組成、要遞送的活性產物的濃度、稀釋劑的選擇、接觸表面以及輸注時間和速率。接觸表面是特別關心的，因為蛋白由于它們的兩親性質傾向于吸附在界面處。隨著多種塑料聚合物在注射器和靜脈內輸注容器和管線中的廣泛使用，由吸附引起蛋白損失的風險是顯著的，特別是在低濃度(<0.5mg/mL)。因而，在藥物產品開發過程中，特別是對于低劑量產品而言，必須研究和解決由吸附至過濾器、容器、注射器和管道上引起的蛋白損失。

本發明提供了適合于低濃度治療性蛋白的制劑。

發明概述

在一個方面，本發明涉及治療性蛋白制劑，其包含：a)治療性蛋白；和b)表面活性劑；其中表面活性劑與治療性蛋白的摩爾比是至少100。

在另一個方面，本發明涉及治療性蛋白制劑，其包含：a)治療性蛋白；和b)抗氧化劑，其中抗氧化劑與治療性蛋白的摩爾比是至少750。

附圖簡述

圖1描述了如通過PorosA-HPLC分析測量的平均回收率百分比(%)結果。

圖2描述了如通過PorosA-HPLC分析確定的平均回收率百分比。

圖3描述了mAb樣品的非還原SDS-PAGE，所述mAb樣品用不同的抗氧化劑配制并在40℃儲存2周(將得自不同凝膠的泳道組合以更好地表明在每個含有抗氧化劑的樣品中觀察到的差異)。

圖4描述了在5和25℃儲存6個月的mAb穩定性樣品C(含有表面活性劑和2種抗氧化劑的組合)、G(僅含有表面活性劑)和H(無賦形劑對照)的氧化趨勢。

圖5描述了奧昔珠單抗（Otelixizumab）重鏈氨基酸序列(SEQIDNO:1)。

圖6描述了奧昔珠單抗輕鏈氨基酸序列(SEQIDNO:2)。

發明詳述

應該理解，本發明不限于特別的方法、試劑、化合物、組合物或生物系統，其當然可以變化。還應該理解，本文中使用的術語僅用于描述特別的實施方案的目的，且無意進行限制。在本說明書和所附權利要求中使用的單數形式“一個”、“一種”和“所述”包括復數指示物，除非上下文另外清楚地指示。因此，例如，對“糖”的提及包括兩種或更多種糖的組合等。

當提及可測量的值諸如量、持續時間等時，本文中使用的“約”意在包括從指定的值變化±20%或±10%(包括±5%、±1%和±0.1%)，因為這樣的變化適于執行所公開的方法。

除非另外定義，否則在本文中使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常所理解的相同的含義。盡管與本文描述的那些相似或相當的任何方法和材料可以用于實踐本發明的測試，但是本文描述了優選的材料和方法。在描述和要求保護本發明時，將使用以下術語。

在一個方面，本發明涉及治療性蛋白制劑，其包含：a)治療性蛋白；和b)表面活性劑；其中表面活性劑與治療性蛋白的摩爾比是至少100。

在某些實施方案中，表面活性劑與治療性蛋白的摩爾比選自至少150、至少200、至少250、至少300、至少400和至少500。在一個實施方案中，表面活性劑與治療性蛋白的摩爾比是約545。

在某些實施方案中，所述表面活性劑選自聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、聚山梨酯-60、聚山梨酯-65、聚山梨酯-80、聚山梨酯-85、泊洛沙姆188和它們的組合。在一個實施方案中，所述制劑包含約0.01%w/v至約0.5%w/v表面活性劑。在一個實施方案中，所述制劑包含約0.1%w/v、約0.2%w/v、約0.3%w/v、約0.4%w/v或約0.5%w/v表面活性劑。在一個實施方案中，所述制劑包含約0.1%w/v聚山梨酯80。

在一個方面，本發明涉及治療性蛋白制劑，其包含：a)治療性蛋白；和b)抗氧化劑，其中抗氧化劑與治療性蛋白的摩爾比是至少750。