[發明專利]ACY-1作為缺血再灌注、移植功能延遲和移植活性的生物標記物的用途及其方法

在審

• 申請號: 201480015268.0
• 申請日: 2014-03-13
• 公開（公告）號: CN105051543A
• 公開（公告）日: 2015-11-11
• 發明（設計）人: R·E·班克斯;M·P·W·史密斯;P·J·塞爾比;A·萊溫頓
• 申請（專利權）人: 利茲大學
• 主分類號: G01N33/68
• 分類號: G01N33/68
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 宋融冰

技術領域

本發明涉及用于缺血再灌注損傷或移植功能延遲的生物標記物。具體地本發明涉及氨酰酶氨酰酶-1和以氨酰酶-1診斷和預后的方法。

背景技術

與透析^3,4相比，腎臟移植對晚期腎臟疾病^1,2患者具有明顯的好處,并且顯著節約了費用。在2010年，美國進行了16151例腎臟移植(http://optn.transplant.hras.gov)，英國相應的數字為2687(http://www.uktransplant.org.uk)。然而，一部分患者出現早期并發癥，例如移植功能延遲(DGF)⁵，這些早期并發癥可顯著影響臨床和健康經濟成果。

已經提出多種DGF的定義^6-8，常用的一種是在腎臟移植后的第一周除了需要隔離高鉀血癥還需要透析。雖然與見于其他臨床情況下的急性腎損傷有相似之處，但DGF的潛在病理學因源自供體的因素(如供體的年齡和缺血的持續時間)和受體因素(如再灌注損傷、免疫反應和免疫抑制劑)的貢獻而復雜⁹。繼發于缺血再灌注損傷(IRI)的急性腎小管壞死(ATN)是DGF患者的主要組織學表現，但急性細胞或體液排斥反應可能同時發生，以及其他病理學有時在組織學上是明顯，如鈣調磷酸酶抑制劑毒性。越來越多地使用循環死亡(DCD)后所捐獻和來自擴展標準供體的器官¹⁰，這與目前影響美國-20％移植受體的DGF的發病率增加⁵相一致。DGF增加了2-3倍移植失敗、病人死亡和遺體器官移植失敗的風險^11,12，并且與多數并發癥有關，這些并發癥有助于降低較長期的移植存活(如在一年的的不良移植功能)、動脈高血壓和急性排斥反應¹³。總的來說，DGF在剛剛超過3年¹⁴就已經與增加了41％的移植失敗風險有關。

DGF的早期識別和特異性潛在病理學的深入認識對改善即時患者管理¹⁵、優化流體體積狀態、及時恰當的透析，以及避免不必要的檢查和治療具有重大的潛力。在較早的時間點依次對患者分層和定制特異性治療性干預措施的機會可產生改善的較長期的成果。隨著蛋白質組學技術的發展，有越來越多的關于臨床蛋白質組學在識別新的有臨床影響的生物標記物¹⁶、補充基于基因組研究的新興的有前景的標記物方面的潛力的令人興奮的事物。

目前正在研究的作為移植后透析和移植恢復所需的潛在預測因子的尿液標記物包括具有與組織相關的包括ICAM-1和VCAM^15,18標記物的白介素18(IL-18)和中性粒細胞明膠脂質運載蛋白(NGAL)¹⁷。不幸的是，在的大多數DGF病例中，不產生尿或尿可與混雜于任何結果的分析中的殘余原生腎輸出混合，且一旦建立DGF，活檢組織往往是相對較晚而唯一有效的。雖然在血清分析中NGAL和IL-18沒有顯示出希望¹⁹，但由于可及性和在醫院實驗室的常規使用，血源性生物標記物將是監測移植后的理想方法。然而，以血清或血漿發現的生物標記物是具有挑戰性的，包含～99％總蛋白質量的僅僅22個蛋白質，且蛋白質豐度的寬動態范圍跨越幅度大于10個數量級²⁰。

如上所述，許多潛在的生物標記物已與腎缺血再灌注損傷(如NGAL、IL-18、KIM-1、L-FABP、紡錘蛋白-1和角化細胞衍生的趨化因子)相關聯，雖然已經在尿和先天性急性腎損傷(AKI)中研究了大多數這些生物標記物，而非DGF環境的移植后。在移植后18小時檢查了AUC為0.78和0.77的DGF中的尿NGAL和IL-1。雖然這些結果顯得令人鼓舞，但它們受到DGF中在所有移植后是否發生排尿和該排出中是否混雜了持續產生于自自體腎尿液的難題。此外，雖然尿NGAL已經被提出作為AKI中從內源性腎功能衰竭區分腎前性腎功能衰竭的標記物，且可以想象在移植患者中的相似用途，其真正的辨別能力是值得懷疑的。已經研究了DGF和SGF的血清中NGAL和IL-18，但組間沒有觀察到區別，然而半胱氨酸蛋白酶抑制劑C在辨別上優于血清肌酐。供體的尿NGAL而不是血清NGAL與延長的DGF相關聯。盡管在IRI中有許多用于生物標記物的候選，以及迄今為止所研究的如NGAL和IL-18的有前景的標記物，仍然沒有出現具有明確臨床效用的候選標記物。