[發(fā)明專利]固體脂質(zhì)納米顆粒（I）

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480014143.6
• 申請日: 2014-03-14
• 公開（公告）號: CN105142421A
• 公開（公告）日: 2015-12-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 約亨·威斯;克里斯蒂亞娜·邁爾;布魯諾·洛恩伯格;馬庫斯·諾沃特尼;孔切塔·泰代斯基;安妮·科斯勒
• 申請（專利權(quán)）人: 帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司
• 主分類號: A23L1/00
• 分類號: A23L1/00;A23L1/035;A61K8/00;A61K8/02;A61K8/04
• 代理公司: 北京東方億思知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11258
• 代理人: 肖善強

本發(fā)明涉及新的(食品級)固體脂質(zhì)納米顆粒，以及所述固體脂質(zhì)納米顆粒的生產(chǎn)和它們的用途。

固體脂質(zhì)納米顆粒(solidlipidnanoparticle,SLN)例如被用作經(jīng)口以及腸胃外(parental)親脂性或兩親性活性成分遞送的新途徑。目前，用于所述遞送的最常見方法是乳劑。

SLN因一些重要的優(yōu)點而適合這樣的用途，例如

(i)摻入(incorporation)親脂性以及兩親性活性成分，和

(ii)無生物毒性，和

(iii)避免有機溶劑，和

(iv)活性成分受控釋放的可行性，和

(v)極好的穩(wěn)定性(機械的和化學(xué)的)，和

(vi)可用于噴霧干燥，和

(vii)良好的光學(xué)性質(zhì)(允許生產(chǎn)非渾濁制劑)，和

(viii)可滅菌。

SLN具有直徑為10-1000nm的(大約)球形形狀。如果要生產(chǎn)非渾濁制劑，則SLN的直徑應(yīng)該在50-300nm之間。

SLN具有通過乳化劑被穩(wěn)定化的固體脂質(zhì)核。

SLN從現(xiàn)有技術(shù)例如Mehnert等人,Adv.DrugDel.Rev.47(2001),165-196中已知。

SLN的脂質(zhì)相(脂質(zhì)核)是固態(tài)的(即結(jié)晶的)。這種相可包含親脂性和/或兩親性活性成分(例如，抗微生物劑、抗氧化劑、多酚、維生素、多不飽和脂肪酸(PUFA)、染料等)，它們(如果它們包含在固態(tài)中)被保護不受降解。

這是非常重要的另一優(yōu)點，它允許以巧妙(sophisticated)的方式延長親脂性或兩親性活性成分的貨架期。

結(jié)晶的脂質(zhì)通?？尚纬扇N不同的晶體：

α、β’和β晶體。

α-晶體鏈具有六方晶排布，在X-射線衍射譜中具有最短的間隔線。此外，這種晶型具有最不緊密組裝的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)且其在低于其它晶體的溫度下熔化。

β’-晶體是α-和β-晶體之間的過渡形式，且其為正交晶。其比α-晶體更為有序且在更高溫度下熔化。

β-晶體被組裝為三斜晶排布且具有高度有序的片狀結(jié)構(gòu)。其是最穩(wěn)定的形式，因此其在最高溫度下熔化。由于動力學(xué)原因，晶體自身由較不有序的α-晶體重新排列成為高度有序的β-晶體，這意味著由球形向平板形顆粒的形狀變化(Bunjes,Steiniger,&Richter,2007)。由此，油-水表面積增加，從而導(dǎo)致聚集和疏水小片的凝膠形成。

但是，為了將生物活性成分包含在SLN的脂質(zhì)核而不引發(fā)上述相分離，不穩(wěn)定的α-和/或β’-晶體結(jié)構(gòu)是優(yōu)選的。

本發(fā)明的目標(biāo)是找到提供具有α-和/或β’-晶體結(jié)構(gòu)的SLN的方法，所述結(jié)構(gòu)是穩(wěn)定的，因此不變形成為β-晶體結(jié)構(gòu)。SLN必須穩(wěn)定(貯存)數(shù)周。

出乎意料地，已發(fā)現(xiàn)：當(dāng)使用特定乳化劑(其為至少一種皂素(saponin))時，則獲得穩(wěn)定的SLN，其中固體脂質(zhì)具有α-和/或β’-晶體結(jié)構(gòu)。

因此，本發(fā)明涉及固體脂質(zhì)納米顆粒(I)，其包含

(a)核，所述核包含

(i)固態(tài)的脂質(zhì)相，和

(ii)任選地，至少一種親脂性和/或兩親性活性成分，和

(b)乳化劑體系，所述乳化劑體系包含

(i)至少一種乳化劑，

其特征在于：

所述乳化劑體系包含至少一種皂素。

此外，優(yōu)選地，SLN的乳化劑體系的結(jié)晶點低于SLN的核的結(jié)晶點。這表示：乳化劑體系應(yīng)該在核結(jié)晶之前結(jié)晶。

因此，本發(fā)明還涉及固體脂質(zhì)納米顆粒(II)，其是固體脂質(zhì)納米顆粒(I)，其中乳化劑體系的結(jié)晶點低于核的結(jié)晶點。

脂質(zhì)相可以是任何油(油的混合物)，其在SLN的貯存溫度下為固體。合適的油例如甘油三酯、偏甘油酯、脂肪酸、類固醇和蠟。

因此，本發(fā)明還涉及固體脂質(zhì)納米顆粒(III)，其是固體脂質(zhì)納米顆粒(I)或(II)，其中脂質(zhì)相是油(油的混合物)，其在SLN的貯存溫度下為固體。合適的油例如甘油三酯、偏甘油酯、脂肪酸、類固醇和蠟。

因此，本發(fā)明還涉及固體脂質(zhì)納米顆粒(III’)，其是固體脂質(zhì)納米顆粒(I)、(II)或(III)，其中脂質(zhì)相是選自如下的油(油的混合物)：甘油三酯、偏甘油酯、脂肪酸、類固醇和蠟。

親脂性和/或兩親性活性成分可以是例如，抗微生物劑、抗氧化劑、多酚、維生素、PUFA或染料、以及所述成分的混合物。