[發明專利]具有β2腎上腺素能受體激動劑和M3毒蕈堿受體拮抗劑兩種活性的2?氨基?1?羥乙基?8?羥基喹啉?2(1H)?酮衍生物的鹽

有效

• 申請號: 201480011023.0
• 申請日: 2014-02-27
• 公開（公告）號: CN105025897B
• 公開（公告）日: 2018-03-23
• 發明（設計）人: 蒙特塞拉特·朱麗葉簡;弗朗切斯科·卡雷拉卡雷拉;馬里亞·普拉特奎諾尼斯;卡洛斯·普伊格杜蘭;弗朗切斯卡·帕杰洛洛倫佐;胡安安東尼奧·佩雷茲安德烈斯
• 申請（專利權）人: 阿爾米雷爾有限公司
• 主分類號: A61K31/4709
• 分類號: A61K31/4709;C07D409/14;A61P11/00
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司11285
• 代理人: 張廣育,姜建成

技術領域

本發明涉及(i)2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物與(ii)羥基羧酸、磺酸或硫酰亞胺衍生物、或其藥學上可接受的溶劑合物的藥學上可接受的結晶性加成鹽。本發明還涉及含該鹽的藥物組合物、使用其治療與β2腎上腺素能受體激動劑和M3毒蕈堿受體拮抗劑雙重活性相關的呼吸系統疾病的方法、以及用于制備所述鹽的方法和中間體。

背景技術

WO 2011/141180 A1公開了已知具有β2腎上腺素能受體激動劑和M3毒蕈堿受體拮抗劑雙重活性的化合物。然而，這些化合物中的一些不能被配制用于作為干粉通過吸入有效遞送。作為干粉通過吸入遞送具有挑戰性。其要求仔細地控制待被吸入的粉末的粒徑，以及仔細地控制粒徑分布。而且，重要的是要避免顆粒附聚或聚集。另外，在制備用于這樣的裝置中的藥物組合物和制劑時，高度期望的是具有結晶形式的治療劑，這種治療劑既不吸濕也不潮解，并且具有相對高的熔點(即大于約150℃)，從而允許這種材料被微粉化而不明顯地分解或失去結晶性。

盡管WO 2011/141180 A1中公開的2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物已顯示適當的藥理學行為，但已證實很難得到其這樣的鹽的形式，即是結晶性的、不吸濕也不潮解并具有相對高的熔點而能夠微粉化。

目前為止，沒有報道過WO 2011/141180中公開的任何化合物的結晶性鹽具有期望的性質。

因此，需要具有可接受水平的吸濕性和相對高的熔點的這些化合物中至少一些化合物的穩定的、不潮解的鹽形式。

發明內容

本發明提供(i)2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物與(ii)羥基羧酸、磺酸或硫酰亞胺衍生物、或其藥學上可接受的溶劑合物的藥學上可接受的結晶性加成鹽，其中2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物具有下式(I):

其中：

·R₁表示氫原子或C_1-4烷基，

·R₂和R₃獨立地表示氫原子、鹵素原子、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和

氰基，

·A表示任選被一個或多個C_1-2烷基取代的C_1-4亞烷基，

·L表示直連鍵、-NH(CO)-、-(CO)NH-或-NH(CO)O-基團，其中，在-NH(CO)O-情況中，氮原子連接至亞苯基取代基且氧原子連接至A取代基；

及其藥學上可接受的溶劑合物。

本發明還提供包含治療有效量的本發明的鹽和藥學上可接受的載體的藥物組合物。

本發明還提供包含本發明的鹽與一種或多種其他治療劑的結合物。

本發明還提供本發明的鹽、本發明的藥物組合物或本發明的結合物，用于治療與β2腎上腺素能受體激動劑和M3毒蕈堿受體拮抗劑兩種活性相關的病理學病癥或疾病。

本發明還提供本發明的鹽、本發明的藥物組合物或本發明的結合物的用途，其用于制備治療與β2腎上腺素能受體激動劑和M3毒蕈堿受體拮抗劑兩種活性相關的病理學病癥或疾病的藥物。

本發明還提供用于治療患有與β2腎上腺素能受體激動劑和M3毒蕈堿受體拮抗劑兩種活性相關的病理學病癥或疾病的受試者的方法，其包括給予所述受試者有效量的本發明的鹽、本發明的藥物組合物或本發明的結合物。

附圖說明

圖1顯示反-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸酯的傅里葉變換紅外(FTIR)圖譜。

圖2顯示反-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)環己基羥基(二-2-噻吩基)乙酸酯乙二磺酸鹽的粉末X-射線衍射(PXRD)圖。