[發(fā)明專(zhuān)利]用于指導(dǎo)血壓下降療法的腎上腺髓質(zhì)素

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201480010451.1
• 申請(qǐng)日: 2014-03-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105102985B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 安德里亞斯·伯格曼
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 斯弗因高泰克有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): G01N33/68
• 分類(lèi)號(hào): G01N33/68;G01N33/74
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11204
• 代理人: 王達(dá)佐;洪欣

本發(fā)明的主題為鑒定需要給予流體復(fù)蘇或血管加壓劑的對(duì)象的體外方法，包括以下步驟：確定所述對(duì)象的體液中proADM和/或其具有至少6個(gè)氨基酸的片段的水平。將所述水平與所述患者對(duì)流體復(fù)蘇或給予血管加壓劑的需要相關(guān)聯(lián)，其中如果所述對(duì)象的體液中proADM和/或其具有至少6個(gè)氨基酸的片段的水平大于閾值，則所述患者被鑒定為具有這樣的需要。

本發(fā)明的主題為鑒定需要給予流體復(fù)蘇或血管加壓劑的對(duì)象的體外方法，包括以下步驟：

·確定所述對(duì)象的體液中proADM和/或其具有至少6個(gè)氨基酸的片段的水平

·將所述水平與所述患者對(duì)流體復(fù)蘇或血管加壓劑給藥的需要相關(guān)聯(lián)，其中如果所述對(duì)象的體液中proADM和/或其具有至少6個(gè)氨基酸的片段的水平大于閾值，則所述患者被鑒定為具有這樣的需要。

Kitamura等(參見(jiàn)1；數(shù)值數(shù)據(jù)是基于參考文獻(xiàn)附錄)首次將腎上腺髓質(zhì)素(ADM)肽描述為新的包含52個(gè)氨基酸的低壓肽，其從人嗜鉻細(xì)胞瘤分離而來(lái)。同年，編碼包含185個(gè)氨基酸的前體肽的cDNA及該前體肽的完整氨基酸序列也被公開(kāi)。該前體肽尤其在N端包含21個(gè)氨基酸的信號(hào)序列，被稱(chēng)為“腎上腺髓質(zhì)素原前體”(pre-proADM)。Pre-proADM包含185個(gè)氨基酸。成熟ADM示出為SEQ ID No.4，且ADM-Gly示出為SEQ No.5。

成熟腎上腺髓質(zhì)素(ADM)肽為包含52個(gè)氨基酸(SEQ ID No:4)的酰胺肽，它包含pre-proADM的通過(guò)蛋白水解切割形成的氨基酸95-146。迄今為止，切割pre-proADM形成的肽片段中的基本上僅少數(shù)片段得到較為精確的表征，特別是生理活性肽腎上腺髓質(zhì)素(ADM)和“PAMP”，其為包含在pre-proADM中信號(hào)肽的21個(gè)氨基酸后的20個(gè)氨基酸(22-41)的肽。對(duì)于ADM和PAMP，已發(fā)現(xiàn)了生理活性亞片段并進(jìn)行了更為詳盡的研究。1993年對(duì)ADM的發(fā)現(xiàn)和表征引發(fā)了廣泛的研究活動(dòng)和大量的出版物，其結(jié)果最近被總結(jié)于多種綜述文章中，在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，特別引用在致力于ADM的“肽”議題中發(fā)現(xiàn)的文章(Peptides 22(2001))，尤其是(2)和(3)。另外的綜述為(4)。在迄今為止的科學(xué)研究中，尤其發(fā)現(xiàn)ADM可被認(rèn)為是多功能調(diào)控肽。它被釋放至通過(guò)甘氨酸延伸的失活形式的循環(huán)中(5)。還有結(jié)合蛋白(6)，其為ADM特異性的并且可能同樣地調(diào)節(jié)ADM的影響。

在迄今為止的研究中首要的ADM以及PAMP的那些生理效應(yīng)為影響血壓的效應(yīng)。因此，ADM是有效的血管擴(kuò)張劑，可能可以將低壓效應(yīng)特別與是ADM的C端部分中的肽片段相關(guān)聯(lián)。

此外還發(fā)現(xiàn)從pre-proADM形成的上述另外的生理活性肽PAMP同樣顯示低壓效應(yīng)，即使其看起來(lái)具有不同于ADM的作用機(jī)制(除了上述綜述文章(3)和(4)外，還參見(jiàn)(7)、(8)或(9)和(10))。

此外還發(fā)現(xiàn)在循環(huán)和其他生物流體中能夠測(cè)量的ADM在許多病理狀態(tài)下的濃度，顯著高于在健康對(duì)照人體中發(fā)現(xiàn)的濃度。因此，患有充血性心力衰竭、心肌梗死、腎病、高壓病癥、糖尿病、休克急性期及敗血癥和敗血性休克的患者的ADM水平顯著增加，盡管程度不同。在一些所述病理狀態(tài)下PAMP濃度也增加，但相對(duì)于ADM血漿水平降低((3)；第1702頁(yè))。

此外還已知，異乎尋常的高濃度ADM可在敗血癥或敗血性休克中觀察到(參見(jiàn)(3)和(11)、(12)、(13)、(14)和(15))。該發(fā)現(xiàn)與被認(rèn)為是患有敗血癥和其他嚴(yán)重綜合征如SIRS的患者的疾病進(jìn)程的典型現(xiàn)象的典型的血液動(dòng)力學(xué)變化有關(guān)。

盡管假定ADM和PAMP由相同的前體肽pre-proADM形成，其中對(duì)應(yīng)于這些肽的氨基酸序列作為等摩爾量的部分肽存在，生物流體中可測(cè)量的ADM或PAMP的濃度明顯不同。這沒(méi)有什么異常。