[發明專利]疫苗接種策略

在審

• 申請號: 201480010042.1
• 申請日: 2014-02-25
• 公開（公告）號: CN105451766A
• 公開（公告）日: 2016-03-30
• 發明（設計）人: P·科諾爾;M·?？衔值?/a>;U·普羅策;黃立仁
• 申請（專利權）人: 慕尼黑科技大學臨床教學研究中心;慕尼黑科技大學;亥姆霍茲慕尼黑中心-德國健康與環境中心
• 主分類號: A61K39/39
• 分類號: A61K39/39
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 劉妍珺;陳詳

在第一方面，本發明涉及TLR9激動劑和/或TLR4激動劑在預防性或治療性疫苗種的應用。根據本疫苗接種策略，所述TLR9激動劑和/或TLR4激動劑適用于或被設計用作倍增躍升式藥物以提高在躍升式T細胞擴增初免-躍升式疫苗接種策略中的CD8T細胞的數量及功能。具體地，所述TLR9激動劑和/或TLR4激動劑被用于作為個體初次免疫后施用的組分。所述疫苗接種策略尤其適用于抵抗伴隨有細胞內病原體的急性和慢性感染以及抵抗任何種類的腫瘤。在另一方面，本發明涉及一種藥盒部分，其含有初免藥物和本發明倍增躍升式藥物。

現有技術

已知有很多種個體的疫苗接種策略。具體地，疫苗接種策略是基于對個體進行重復的疫苗用藥。通過連續的疫苗用藥，免疫系統會對疫苗所針對的抗原或病原體產生免疫反應。

現有多種(疫苗接種)策略。例如，常用的策略是基于在預先設定的時間點施用抗原性組分。具體地，所述抗原性組分與佐劑一同施用從而增強個體的免疫反應。疫苗接種的進行可以是治療性的或者預防性的。預防性疫苗接種策略旨在刺激個體免疫系統以對某病原體產生預防性、適應性的免疫，而治療性疫苗接種策略的目的則是與個體體內存在的持續感染或疾病(例如癌癥)進行斗爭。

疫苗接種應當通過產生免疫記憶并針對疫苗中存在的免疫原(抗原)產生保護性免疫而使所述個體產生免疫作用。

具體地，所述免疫作用能夠在第二次遭遇到該抗原結構或免疫原時產生有快速反應的記憶性B細胞和記憶性T細胞。

多種疫苗接種策略適用于產生合適的記憶性B細胞反應以及記憶性T細胞反應，即用于加強基于抗體的免疫反應(例如，體液免疫反應)的疫苗接種策略。這些疫苗接種策略已開發用于進行預防性疫苗接種。

例如，已知有乙肝疫苗被開發作為預防乙型肝炎病毒感染相關的疫苗。具體地，給予2-3次疫苗注射的療程，第二次注射至少在第一劑之后的1個月，第三次注射則在第一劑后的6個月施用。所述疫苗接種旨在建立抵抗乙肝的抗體，即建立有效預防乙肝感染的體液免疫反應。乙肝是一種由針對乙肝病毒的免疫反應引起的肝臟感染性炎癥性疾病，其代表了細胞內病原體慢性感染人類的一個典型例子。

此外，針對細胞內病原體或癌癥細胞的疫苗接種策略也有記載，即治療性疫苗接種策略。Muraoka,d.等，免疫性雜志(J.Immunol)，2010，185(6)，3768-3776報道了多肽疫苗引起CD8T細胞誘導凋亡相關的腫瘤生長增強。其中，TLR9配體或TLR9激動劑CpG的使用被描述作為佐劑，與抗原同時給藥，所述抗原導致CD8效應性T細胞的誘導凋亡減少。Melief.C.J.M.等，2002免疫學(Immunol).綜述，177-182基于細胞毒性T淋巴細胞精確導引下的有效治療性抗癌疫苗綜述。其中，描述了TLR9配體或TLR9激動劑以及TLR4激動劑被用于作為佐劑與抗原一起施用。

肝臟是具有特殊免疫功能的器官，這是由其獨特的微環境及其器官定植抗原提呈細胞決定的。由于對T細胞反應的這種獨特調節，肝臟被認為是一個淋巴器官。盡管免疫系統能夠大致上清除由于病毒、細菌或寄生蟲引起的肝臟感染，但特定的嗜肝性病原體例如乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒或瘧疾寄生蟲可長期存在并形成慢性感染，這影響到全世界億萬人。在肝臟，已報道有多種限制細胞毒性CD8+T細胞(CTLs)功能及其擴增的分子機制，例如抑制性分子如PDL1和半乳凝素9的廣泛表達、使T細胞擴增所需氨基酸代謝的酶(如精氨酸酶)的表達或免疫調節性細胞因子如IL-10和TGFb的釋放(Protzer,U.,等,NatRevImmunol12,201-213(2012))。這些調節性因素限制了CTL在肝臟中的功能，這可有助于保護受感染的肝臟免遭由動蕩的CTL效應功能引起的廣泛免疫病理((Isogawa,M.,等,Immunity23,53-63(2005))，但也導致了病原特異性CTLs的功能性耗竭以及集落清除(Das,A.等,JExpMed205,2111-2124(2008))。然而，據悉大量的寄生蟲特異性CTLs能夠清除感染的肝細胞，這表明在肝血竇迷宮中所需尋找的CTLs的數量以及所清除的受感染肝細胞對感染的成功免疫控制非常關鍵。因此，大量CTLs的產生似乎對戰勝慢性感染來說是一個重要的元素。目前，尚無可信的免疫理論用于肝臟慢性病毒感染的治療或用于肝臟細胞內病原體或其它個體病原體的治療，也無用于與個體內存在的頑固腫瘤斗爭的策略。盡管存在基于佐劑的疫苗接種策略用于產生細胞免疫反應，而CTLs的成功擴增以及靶標(如細胞內病原體或腫瘤)的根除并未在現有技術中有所描述。