[發(fā)明專利]抗腫瘤藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410836104.6
• 申請日: 2014-12-27
• 公開（公告）號: CN104586808A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王立強(qiáng);鄭金琪;黃麗華
• 申請（專利權(quán)）人: 北京元延醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K9/30;A61K9/36;A61K31/44;A61P35/00
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新的抗腫瘤藥物組合物，其可用于治療由異常的VEGFR、PDGFR、raf、p38、和/或flt-3激酶信號介導(dǎo)的疾病和疾病癥狀。

背景技術(shù)

ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活意味著對細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)化具有深遠(yuǎn)影響的事件的級聯(lián)反應(yīng)。作為Ras下游效應(yīng)子的Raf激酶是將這些信號從細(xì)胞表面受體傳遞到細(xì)胞核的一個關(guān)鍵遞質(zhì)。已經(jīng)證明，通過使用raf激酶的滅活抗體或顯性失活raf激酶或顯性失活MEK(raf激酶的底物)的共表達(dá)抑制raf激酶信號途徑而抑制活化ras的作用會導(dǎo)致轉(zhuǎn)化的細(xì)胞恢復(fù)為正常的生長表型。Kolch等進(jìn)一步證明了通過反義RNA對raf表達(dá)的抑制阻斷了膜相關(guān)致癌基因引起的細(xì)胞增殖。同樣地，在試管實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)raf激酶的抑制(通過反義寡核苷酸)與多種人類腫瘤類型的生長抑制是相關(guān)的。

維持大小超過1-2mm3的腫瘤細(xì)胞的持續(xù)腫瘤生長需要功能性間質(zhì)，這是包括成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)和可溶因子的支持結(jié)構(gòu)。腫瘤通過分泌諸如PDGF和轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)等可溶性生長因子引起間質(zhì)組織的形成，所述生長因子各自刺激宿主細(xì)胞分泌諸如成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等互補(bǔ)因子。這些刺激因子引起新的血管生成，這向腫瘤提供氧和營養(yǎng)物質(zhì)并使其生長以及為腫瘤轉(zhuǎn)移提供路線。相信針對抑制間質(zhì)形成的一些治療方法會對源自多種組織學(xué)類型的上皮腫瘤的生長加以抑制。然而，由于其性質(zhì)的復(fù)雜性以及多種生長因子參與血管生成過程和腫瘤惡化，一種針對單一信號途徑的物質(zhì)可能僅有有限的功效。希望能對腫瘤在宿主間質(zhì)中用于引發(fā)血管生成的多個關(guān)鍵信號途徑提供治療方法。這些途徑包括PDGF(間質(zhì)形成的有效刺激因子)、FGF(成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的化學(xué)趨化因子和促有絲分裂素)和VEGF(血管形成的有效調(diào)節(jié)因子)。

PDGF是間質(zhì)形成的一種關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它由多種腫瘤以旁分泌形式分泌并促進(jìn)成纖維細(xì)胞、平滑肌及內(nèi)皮細(xì)胞的生長，從而促進(jìn)間質(zhì)形成及血管生成。PDGF最初是作為猿猴肉瘤病毒的v-sis致癌基因產(chǎn)物得以鑒定。該生長因子由被稱為A鏈或B鏈的2條肽鏈構(gòu)成，肽鏈一級氨基酸序列具有60％的同源性。肽鏈經(jīng)二硫鍵相連形成由AA、BB或AB同源或異源二聚體組成的30kDa的成熟蛋白。在血小板中發(fā)現(xiàn)了高水平的PDGF，并且PDGF可由內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)。此外，在諸如血管形成不足的腫瘤組織中所發(fā)現(xiàn)的低氧條件下PDGF的產(chǎn)生得以上調(diào)。PDGF以高親和力與PDGF受體(PDGFR)結(jié)合，該受體是1106個氨基酸構(gòu)成的124kDa的跨膜酪氨酸激酶受體。PDGFR是同源或異源二聚體肽鏈形式的，肽鏈在其氨基酸序列上總地具有30％的同源性，并且在其激酶結(jié)構(gòu)域之間具有64％的同源性。PDGFR是具有分開的激酶結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶受體家族的成員，該家族包括VEGFR2(KDR)、VEGFR-3(flt-4)、c-Kit和flt-3。PDGFR主要在成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞(pericyte)上表達(dá)，并在神經(jīng)細(xì)胞、腎小球細(xì)胞、Leydig細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的Schwann細(xì)胞上少量表達(dá)。一旦與受體結(jié)合，PDGF引起受體二聚化并經(jīng)歷酪氨酸殘基的自我磷酸化和相互磷酸化，這能提高受體的激酶活性并促進(jìn)下游效應(yīng)因子通過激活SH2蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域的募集。包括PI-3激酶、磷酯酶C-γ、src和GAP(針對p21-ras的三磷酸鳥苷酸酶激活蛋白)在內(nèi)的多種信號分子與激活的PDGFR形成復(fù)合物。通過激活PI-3激酶，PDGF激活Rho細(xì)胞途徑從而引起細(xì)胞運(yùn)動和遷移，并通過激活GAP引起通過p21-ras和MAPK信號途徑激活的有絲分裂。

在成人中，PDGF的主要作用是促進(jìn)并提高傷口愈合的速度并保持血管的體內(nèi)平衡。在血小板中發(fā)現(xiàn)了高濃度的PDGF，它對于成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞而言是一種有效的化學(xué)趨化因子。除了其在傷口愈合中的作用之外，PDGF幫助保持血管的體內(nèi)平衡。在新生血管發(fā)育過程中，PDGF募集血管結(jié)構(gòu)完整性所需要的周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞。PDGF被認(rèn)為在腫瘤新生血管形成中發(fā)揮相似的作用。作為其在血管生成中所起作用的一部分，PDGF通過其對結(jié)締組織細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)之間相互作用的調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)血管的滲透性而控制組織間隙的流體壓力。抑制PDGFR的活性可以降低組織間隙的壓力并促進(jìn)細(xì)胞毒素流入腫瘤而提高這些物質(zhì)的抗腫瘤功效。