[發明專利]氘化的N-乙基-N-苯基-1,2-二氫-4-羥基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺、其鹽和用途在審

申請號：	201410831557.X	申請日：	2011-07-08
公開（公告）號：	CN104610144A	公開（公告）日：	2015-05-13
發明（設計）人：	維克多·皮爾雅汀斯蓋;阿維塔勒·勞爾	申請（專利權）人：	泰華制藥工業有限公司
主分類號：	C07D215/56	分類號：	C07D215/56;A61K31/47;A61P25/00
代理公司：	上海天翔知識產權代理有限公司 31224	代理人：	劉粉寶
地址：	以色列佩***	國省代碼：	以色列;IL
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摘要：
搜索關鍵詞：	氘化乙基苯基羥基甲基喹啉甲酰胺用途
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【說明書】：

本申請案主張2010年7月9日申請的美國臨時申請案第61/399,297號的優先權，所述申請案的內容以引用的方式并入本文中。

在本申請案的全篇中，參考了各種公開案、已公開的專利申請案和專利。這些文件的公開內容在此以全文引用的方式并入本申請案中，以便更充分地描述與本發明有關的現有技術。

背景技術

拉喹莫德(Laquinimod)是一種已在急性實驗性自身免疫性腦脊髓炎(aEAE)模型中展示有效的化合物(美國專利第6,077,851號)。其化學名稱是N-乙基-N-苯基-1,2-二氫-4-羥基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺，并且其化學登記號是248281-84-7。拉喹莫德的合成工藝和其鈉鹽的制備公開于美國專利第6,077,851號中。拉喹莫德的另一合成工藝公開于美國專利第6,875,869號中。

包含拉喹莫德鈉的醫藥組合物公開于PCT國際申請公開案第WO?2005/074899號中。

拉喹莫德鈉是一種具有高口服生物可用性的新穎合成化合物，已提出將其作為口服調配物用于治療多發性硬化癥(MS)。(波爾曼C(Polman,C)等人,(2005)“用拉喹莫德治療減少復發性MS中活動性MRI病變的發生(Treatment?with?laquinimod?reduces?development?of?active?MRI?lesions?in?relapsing?MS)”,神經病學(Neurology).64:987-991；桑德伯格-沃爾海姆M(Sandberg-Wollheim?M)等人(2005)“患者中使用高劑量口服拉喹莫德的48周開放安全性研究(48-week?open?safety?study?with?high-dose?oral?laquinimod?in?patients)”,多發性硬化癥(Mult?Scler).11:S154)研究還展示拉喹莫德可減少復發性MS中活動性MRI病變的發生。(波爾曼C等人,(2005)“用拉喹莫德治療減少復發性MS中活動性MRI病變的發生”,神經病學.64:987-991)。

PCT國際申請公開案第WO?2010/028015號提出拉喹莫德的氘富集變體。然而，WO?2010/028015警示，“代謝轉換可能產生不同比例的已知代謝物以及完全新穎代謝物”，并且所述“新穎代謝特征會賦予或多或少毒性”，所述毒性“對于任何藥物種類都是不可先驗預測的”。因此，WO?2010/028015至少未提供拉喹莫德的氘富集變體的投予劑量，并且未公開代謝特征。

發明內容

本發明提供一種治療罹患自身免疫性疾病的人類個體的方法，所述方法包含每天向該人類個體投予0.2mg-2.0mg可有效治療該個體的具有以下結構的氘富集化合物：

其中R1-R10中的每一者都獨立地是H或D，并且R1-R10中的至少一者是D，或其醫藥學上可接受的鹽。

本發明還提供一種誘導人類個體中任選氘化的5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺的形成減少的方法，所述方法包含向該人類個體投予治療有效量的具有以下結構的氘富集化合物：

其中R1-R10中的每一者都獨立地是H或D，并且R1-R10中的至少一者是D，或其醫藥學上可接受的鹽，

其中形成減少是相對于在投予等摩爾量的非氘富集拉喹莫德后5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺的形成。

本發明進一步提供一種至少兩種氘富集化合物的混合物，每一化合物都具有以下結構：

其中R1-R10中的每一者都獨立地是H或D，并且至少兩種氘富集化合物中的每一者都在不同R1-R10處含有D，

或其醫藥學上可接受的鹽。

本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含本文所描述的混合物或其醫藥學上可接受的鹽；和醫藥學上可接受的載體。

本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含以下的混合物：

a)氘富集拉喹莫德或其醫藥學上可接受的鹽；