[發(fā)明專利]氘化的N-乙基-N-苯基-1,2-二氫-4-羥基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺、其鹽和用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410831557.X
• 申請(qǐng)日: 2011-07-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104610144A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-05-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 維克多·皮爾雅汀斯蓋;阿維塔勒·勞爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 泰華制藥工業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D215/56
• 分類號(hào): C07D215/56;A61K31/47;A61P25/00
• 代理公司: 上海天翔知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31224
• 代理人: 劉粉寶

1.具有以下結(jié)構(gòu)的氘富集化合物：

其中R1-R10中的每一者都獨(dú)立地是H或D，并且R1-R10中的至少一者是D，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療罹患自身免疫性疾病的個(gè)體的藥物中的用途，其中所述藥物經(jīng)制備用于每天使用，并包括0.2mg-2.0mg單位劑量的所述氘富集化合物，

優(yōu)選地，其中所述氘富集化合物是

或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，

更優(yōu)選地，其中所述氘富集化合物是

以及

優(yōu)選地，其中所述自身免疫性疾病是多發(fā)性硬化癥、全身性紅斑狼瘡癥、狼瘡腎炎、狼瘡關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

2.具有以下結(jié)構(gòu)的氘富集化合物：

其中R1-R10中的每一者都獨(dú)立地是H或D，并且R1-R10中的至少一者是D，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于誘導(dǎo)人類個(gè)體中任選氘化的5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺的形成減少的藥物中的用途，

其中所述形成減少是相對(duì)于使用等摩爾量的非氘富集拉喹莫德時(shí)5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺的形成。

3.一種至少兩種不同的氘富集化合物的混合物，每一化合物都具有以下結(jié)構(gòu)：

其中R1-R10中的每一者都獨(dú)立地是H或D，并且R1-R10中的至少一者是D，

或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，

并且其中所述至少兩種氘富集化合物中的每一者具有以下結(jié)構(gòu)：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，

優(yōu)選地，其中所述至少兩種氘富集化合物中的一者具有以下結(jié)構(gòu)：

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

4.一種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求3所述的混合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。

5.一種醫(yī)藥組合物，其包含以下的混合物：

a)具有以下結(jié)構(gòu)的氘富集拉喹莫德：

其中R1-R10中的每一者都獨(dú)立地是H或D，并且R1-R10中的至少一者是D，

或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，或

其中R1-R5中的每一者都是D并且R6-R10中的每一者都是H，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，或

其中R1-R5中的每一者都是H并且R6-R10中的每一者都是D，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，或

其中R1-R10中的每一者都是D，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，

優(yōu)選地，其中R1-R5中的每一者都是D并且R6-R10中的每一者都是H，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；

b)至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體；以及

c)具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：

其以按所述化合物和氘富集拉喹莫德的組合重量計(jì)小于0.1％，或小于3ppm，或小于2ppm的量存在，

優(yōu)選地，其中所述醫(yī)藥組合物呈片劑形式

6.一種制備根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的醫(yī)藥組合物的工藝，所述工藝包含：

a)獲得一批次氘富集拉喹莫德或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；

b)通過(guò)裝置測(cè)定存在于所述批次的氘富集拉喹莫德或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽中的任選氘化的5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺的總量；以及

c)僅在所述批次經(jīng)測(cè)定具有，按重量計(jì)，小于0.1％的任選氘化的5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺時(shí)，才使用所述批次制備所述醫(yī)藥組合物。

7.一種制造經(jīng)驗(yàn)證的批次的根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的醫(yī)藥組合物用于分發(fā)的工藝，所述工藝包含：

a)獲得一批次所述醫(yī)藥組合物；

b)通過(guò)裝置測(cè)定所述批次的樣品中任選氘化的5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺的總量；以及

c)僅在所述批次的樣品經(jīng)測(cè)定含有，按重量計(jì)，相對(duì)于拉喹莫德和任選氘化的5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺的組合重量，小于0.1％的任選氘化的5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺時(shí)，才驗(yàn)證所述批次用于分發(fā)。